Az Egyesült Államokban közel egy évtizeddel ezelőtt tervezték meg a GRADE vizsgálatot annak érdekében, hogy megfelelő erősségű klinikai bizonyíték álljon rendelkezésre a metformin-kezdőterápia utáni második antihyperglykaemiás szer megválasztásakor. A vizsgálat a második szerként adott négy különböző antihyperglykaemiás szer metabolikus hatását elemezte, de adatokat gyűjtöttek a mikrovaszkuláris és kardiovaszkuláris események alakulásáról is. Az eredményeket a N Engl J Med azonos számában, két egymást követő közleményben publikálták. A tanulmányt a gyógyszeripar közvetlenül nem szponzorálta, fő támogatóként a National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases szerepelt.
A vizsgálatban T2DM-betegek vettek részt, <10 év betegségtartammal, korábbi metforminterápiával és 6,8 – 8,5% közötti HbA1c-értékkel. Az első beteget 2013 júliusban vonták be, az utolsó beteget 2017 augusztusban randomizálták. A tanulmányt 2021 áprilisban zárták, a követés átlagos tartama 5,0 év volt.
A betegek a véletlen besorolás elve alapján a metformin megtartása mellett négy vizsgálati ágra (glimepirid, liraglutid, sitagliptin, glargin inzulin 100 E/ml, metformin mellett alkalmazva) kerültek. Az elsődleges glykaemiás kimeneteli végpont a HbA1c ≥7,0% elérése volt (negyedévenként mérve, megerősítve), másodlagos metabolikus végpontként a HbA1c ≥7,5% elérése szerepelt.
A vizsgálatban 5047 beteg vett részt, a betegek közel azonos számban kerültek a négy vizsgálati ágra. A betegek életkora 57,2 ± 10,0 év, a metformin dózisa a beválasztáskor 1576 ± 525 mg, a BMI-érték 34,3 ± 6,8 kg/m2, a HbA1c-érték 7,5 ± 0,5% volt.
A glykaemiás hatékonyságot megítélő vizsgálati részben az elsődleges végpont (HbA1c ≥7,0%) kumulatív incidenciáját tekintve a négy csoport különbözött egymástól (p<0,001). Az előfordulás a glargin-ágon (26,5/100 betegév) és a liraglutid-ágon (26,1/100 betegév) közel azonos és alacsonyabb volt, mint a glimepirid-ágon (30,4/100 betegév) vagy a sitagliptin-ágon (38,1/100 betegév). A másodlagos végpont (HbA1c ≥7,5%) alakulása lényegében megegyezett az elsődleges végpontéval. Súlyos hypoglykaemia ritkán fordult elő, de gyakoribb volt a glimepirid-ágon (2,2%), mint a glargin-ágon (1,3%), vagy a liraglutid- (1,0%), ill. a sitagliptin-ágon (0,7%). A liraglutid- ágon gyakoribb volt a gastrointestinalis mellékhatás és a betegek testsúlya jobban csökkent, mint a többi kezelési ágon.
A metformin mellett alkalmazott négy antihyperglykaemiás szer csökkentette a HbA1c-értéket. A glargin és a liraglutid statisztikailag értékelhetően, de szerény mértékben hatékonyabb volt a glykaemiás cél elérésében és fenntartásában.
A mikrovaszkuláris és kardiovaszkuláris szövődmények alakulása terén az alábbi kimeneti mutatókat vizsgálták: hypertonia, diszlipidémia, albuminuria, eGFR <60 ml/min/1,73 m2, perifériás neuropathia (Michigan Neuropathy Screeening Instrument), MACE, szívelégtelenség miatti hospitalizáció, bármely kardiovaszkuláris esemény összevontan értékelve, halálozás.
Az 5 éves követés ideje alatt a négy vizsgálati csoport alapvetően nem különbözött egymástól a hypertonia, a diszlipidémia és a mikrovaszkuláris szövődmények alakulása terén. A vizsgálati csoportok érdemben nem különböztek egymástól a MACE vagy a kardiovaszkuláris halál terén, de az összhalálozást tekintve sem. Ha egy vizsgálati csoportot a többi három csoporttal egybevonva hasonlították össze, akkor bármely kardiovaszkuláris esemény kockázati aránya az alábbi volt: inzulin glargin 1,1, glimepirid 1,1, liraglutid 0,7, sitagliptin 1,2.
A négy vizsgálati csoport a mikrovaszkuláris szövődmények és a halál végpontjában alapvetően nem különbözött egymástól, a kardiovaszkuláris szövődmények incidenciája terén az eredmények lehetséges különbségre utaltak.
A vizsgálatot nagy reményekkel indították el 2013-ban, de az eredmények 2022-ben már kevésbé segítették a gyakorló orvosokat. A terápiás lehetőségek gyors fejlődése révén ugyanis az eredmények a közlemények publikációjakor már kicsit idejétmúlttá váltak.
Az MDT web-szerkesztősége nevében
Prof. Dr. Jermendy György
Nathan DM, Buse JB, Kahn SE, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Staten M, Wexler D, Lachin JM; GRADE Study Research Group. Rationale and design of the glycemia reduction approaches in diabetes: a comparative effectiveness study (GRADE). Diabetes Care 2013; 36: 2254-2261.
GRADE Study Research Group, Nathan DM, Lachin JM, Balasubramanyam A, Burch HB, Buse JB, Butera NM, Cohen RM, Crandall JP, Kahn SE, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Rasouli N, Tiktin M, Wexler DJ, Younes N: Glycemia reduction in type 2 diabetes - glycemic outcomes. N Engl J Med 2022; 387: 1063-1074.
GRADE Study Research Group, Nathan DM, Lachin JM, Bebu I, Burch HB, Buse JB, Cherrington AL, Fortmann SP, Green JB, Kahn SE, Kirkman MS, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Phillips LS, Pop-Busui R, Steffes M, Tiktin M, Tripputi M, Wexler DJ, Younes N: Glycemia reduction in type 2 diabetes - microvascular and cardiovascular outcomes. N Engl J Med 2022; 387: 1075-1088.
PÁLYÁZATOK 
