Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity
Wharton S, Blevins T, Connery L, Rosenstock J, Raha S, Liu R, Ma X, Mather KJ, Haupt A, Robins D, Pratt E, Kazda C, Konig M; GZGI Investigators
N Engl J Med 2023; 389(10): 877-888. doi: 10.1056/NEJMoa2302392.
A per os adható orforglipron hatékonysága és biztonságossága T2DM-betegek körében: multicentrikus, randomizált, dózis-válasz összefüggést elemző, fázis-2 vizsgálat
Efficacy and safety of oral orforglipron in patients with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, dose-response, phase 2 study
Frias JP, Hsia S, Eyde S, Liu R, Ma X, Konig M, Kazda C, Mather KJ, Haupt A, Pratt E, Robins D.
Lancet 2023; 402: 472-483. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01302-8. Erratum in: Lancet 2023; 402: 774.
Az ADA kongresszusán (San Diego, 2023. jún. 23.) élénk érdeklődés kísérte a fejlesztés alatt álló, orforglipron nevet viselő orális, nempeptid-természetű GLP-1-RA készítménnyel végzett két, fázis-2 vizsgálat prezentációját, az adatok írásos változata aznap megjelent a N Engl J Med, ill. a Lancet hasábjain. Az egyik vizsgálat (1) az orforglipron testsúlycsökkentésben betöltött szerepét, a másik vizsgálat (2) a T2DM-ben észlelhető antihyperglykaemiás hatást tesztelte. A referált két vizsgálat nyomán a fejlesztő cég (Eli Lilly) fázis-3 vizsgálatsorozat megkezdése mellett döntött (elhízásban történő alkalmazás: ATTAIN vizsgálatok, T2DM-ben történő alkalmazás: ACHIEVE vizsgálatok).
Összefoglalás-1
Módszerek: Az orforglipron elhízás kezelésében betöltött szerepét vizsgáló fázis-2, kettős vak vizsgálatot három országban (USA, Kanada, Magyarország) végezték felnőtt elhízott (BMI ≥30 kg/m2) vagy túlsúlyos (BMI: 27 - <30 kg/m2), T2DM-ben nem szenvedő betegek körében, utóbbi esetben legalább egy, a túlsúllyal összefüggő más klinikai körülménynek (hypertonia, diszlipidémia, kardiovaszkuláris beteg, alvási apnoe szindróma) jelen kellett lennie. Az aktív ágon a per os egyszer adandó orforglipron (négy dózis: 12, 24, 35 vagy 45 mg) valamely dózisa, az összehasonlító ágon placebo szerepelt. A vizsgálat tartama 36 hét volt, az elsődleges végpontot (a testsúly százalékos változása) a 26. hétnél értékelték, másodlagos végpontként a 36. hétnél talált adatokat elemezték.
Eredmények: Összesen 272 beteget randomizáltak. A kiindulási helyzetben az átlagos testsúly 108,7 kg, az átlagos BMI 37,9 kg/m2 volt. A 26. hétnél az orforglipront kapó kohorszban a testsúly változása -8,6% és -12,6% között volt, a placebo csoportban ez az értéke -2,0%-nak adódott. A 36. hétnél az orforglipront kapó kohorszban a testsúly változása -9,4% és -14,7% között volt, a placebo csoportban ez az értéke -2,3%-nak adódott. A legalább 10%-os testsúlycsökkenést elérő betegek aránya az orforglipron csoportban 46% és 75% között volt, a placebo csoportban ez az érték 9%-nak adódott. Az orforglipron valamennyi, előre meghatározott, testsúllyal összefüggő vagy kardiometabolikus paraméter javulását eredményezte. Az orforglipron ágon a leggyakoribb mellékhatás az enyhe-mérsékelt gasztrointesztinális tünet volt, ezek általában a dózisemeléssel összefüggésben jelentkeztek és az orforglipront kapó csoport 10-17%-ában vezettek a kezelés felfüggesztéséhez. Az orforglipron biztonsági profilja megfelelt a GLP-1-RA-k hatástani csoportjában korábban már megfigyelt adatoknak.
Következtetés: A per os naponta adandó, nempeptid-természetű GLP-1-RA orforglipron alkalmazása testsúlycsökkenéssel volt összefüggésben. Az orforglipron mellékhatás-profilja megfelelt az injektábilis GLP-1-receptoragonisták csoportjában korábban már megfigyelt adatainak.
Abstract-1
Methods: In this phase 2, randomized, double-blind trial, we enrolled adults with obesity, or with overweight plus at least one weight-related coexisting condition, and without diabetes. Participants were randomly assigned to receive orforglipron at one of four doses (12, 24, 36, or 45 mg) or placebo once daily for 36 weeks. The percentage change from baseline in body weight was assessed at week 26 (primary end point) and at week 36 (secondary end point).
Results: A total of 272 participants underwent randomization. At baseline, the mean body weight was 108.7 kg, and the mean body-mass index (the weight in kilograms divided by the square of the height in meters) was 37.9. At week 26, the mean change from baseline in body weight ranged from -8.6% to -12.6% across the orforglipron dose cohorts and was -2.0% in the placebo group. At week 36, the mean change ranged from -9.4% to -14.7% with orforglipron and was -2.3% with placebo. A weight reduction of at least 10% by week 36 occurred in 46 to 75% of the participants who received orforglipron, as compared with 9% who received placebo. The use of orforglipron led to improvement in all prespecified weight-related and cardiometabolic measures. The most common adverse events reported with orforglipron were gastrointestinal events, which were mild to moderate, occurred primarily during dose escalation, and led to discontinuation of orforglipron in 10 to 17% of participants across dose cohorts. The safety profile of orforglipron was consistent with that of the GLP-1 receptor agonist class.
Conclusions: Daily oral orforglipron, a nonpeptide GLP-1 receptor agonist, was associated with weight reduction. Adverse events reported with orforglipron were similar to those with injectable GLP-1 receptor agonists.
Összefoglalás-2:
Módszerek: Az orforglipron T2DM kezelésében betöltött szerepét vizsgáló fázis-2, a véletlen besorolás elvét követő, multicentrikus vizsgálatot négy országban (USA, Magyarország, Lengyelország, Szlovákia) folytatták. A vizsgálatban felnőtt (életkor ≥18 év) T2DM-betegek vettek részt, akiknek antihyperglykaemiás kezelése életmódterápiával (±metformin) történt, HbA1c-értékük 7,0-10,5% között, BMI-értékük ≥23 kg/m2 lehetett. A véletlen besorolás elve alapján a betegek az alábbi ágakra kerülhettek: placebo, dulaglutid heti 1x1,5 mg subcutan, orforglipron napi 1x 3 mg, 12 mg, 24 mg, 36 mg, 45 mg. A dóziseszkaláció során két módszert követtek a 36 mg-os és 45 mg-os betegcsoportban. A vizsgálat elsődleges végpontja az orforglipron csoportban (vs. placebo csoport) a 26. hétnél megfigyelt, a kiindulási helyzethez viszonyított HbA1c-változás volt. A statisztikai analízis az intention-to-treat elvet követte, kizárva a kezelés folytatását felfüggesztő, vagy mentő-terápiát elkezdő betegek adatait.
Eredmények: A vizsgálatban 2021. szept. 15. és 2022. szept. 30. között 383 beteget (nők aránya 41%) randomizáltak (életkor 58,9 év, HbA1c 8,1%, BMI 35,2 kg/m2). A vizsgálat 26. heténél a HbA1c változása az orforglipron csoportban -2,10%, a placebo csoportban -0,43%, a dulaglutid csoportban -1,10% volt. A HbA1c-csökkenés statisztikailag nagyobb volt az orforglipron vs. placebo csoportban (a terápiás különbség -0,8%-tól -1,7%-ig terjedt). A testsúly változása a 26. hétnél az alábbi volt: orforglipron -10,1 kg, placebo -2,2 kg, dulaglutid -3,9 kg. Az adverz események előfordulási aránya az orforglipron csoportban 61,8% és 88,9% között volt (placebo csoport: 61,8%, dulaglutid csoport 56,0%). Leggyakrabban enyhe-mérsékelt súlyossági fokú gasztrointesztinális eseményt észleltek (orforglipron csoport: 44,1% és 70,4% között, placebo csoport 18,2%, dulaglutid csoport 34,0%). Klinikailag jelentős hypoglykaemia (<3,0 mmol/l) 4 betegben (3 az orforglipront kapók és 1 a dulaglutidot kapók körében) fordult elő. Súlyos hypoglykaemiát nem észleltek. Egy halálesetet regisztráltak a placebo csoportban, ami nem volt összefüggésben a vizsgálati készítménnyel.
Adatok interpretációja: Összefoglalva megállapítható, hogy a jelenlegi fázis-2 vizsgálatban az orálisan adandó, nempeptid-természetű GLP-1-RA orforglipron napi ≥12 mg dózisban (vs. placebo vagy dulaglutid) a HbA1c és a testsúly szignifikáns csökkenését eredményezte. Az orforglipron mellékhatás-profilja megfelelt a GLP-1-RA-k korábban megismert adatainak. Az orforglipron az injektábilis GLP-1-RA-k és az orális szemaglutid alternatíváját jelentheti a T2DM-betegek kezelési céljának elérése terén, a kevésbé nehézkes alkalmazási módból eredően.
Abstract-2
Methods: In this 26-week, phase 2, double-blind, randomised, multicentre study, participants were recruited from 45 centres (private clinics, hospitals, and research centers) in the USA, Hungary, Poland, and Slovakia. Adult participants aged 18 years or older with type 2 diabetes treated with diet and exercise, with or without metformin, and with a glycated haemoglobin (HbA1c) of 7·0-10·5%, and stable BMI of 23 kg/m2 or more, were randomly assigned (5:5:5:5:5:3:3:3:3) via an interactive web-response system to placebo, dulaglutide 1·5 mg once per week, or orforglipron 3 mg, 12 mg, 24 mg, 36 mg (group 1), 36 mg (group 2), 45 mg (group 1), or 45 mg (group 2) once per day with no food or water restrictions. Two different dose escalation regimens were evaluated for each of the 36 mg and 45 mg cohorts. Participants were masked to the study drug, dulaglutide, and placebo. The primary efficacy outcome The primary efficacy outcome was mean change in HbA1c from baseline with orforglipron versus placebo at week 26. Efficacy was analysed in all randomly assigned participants who received at least one dose of study drug and excluded data after the permanent discontinuation of study drug or initiation of rescue medication. Safety was analysed in all participants who received at least one dose of study treatment. This trial is registered at ClinicalTrials.gov (NCT05048719) and is completed.
Findings: Between Sept 15, 2021, and Sept 30, 2022, 569 participants were screened and 383 were enrolled and randomly assigned to a group. 352 (92%) completed the study and 303 (79%) completed 26 weeks of treatment. At baseline, the mean age was 58·9 years, HbA1c was 8·1%, BMI was 35·2 kg/m2, 226 (59%) were men, and 157 (41%) were women. At week 26, mean change in HbA1c with orforglipron was up to -2·10% (-1·67% placebo adjusted), versus -0·43% with placebo and -1·10% with dulaglutide. HbA1c reduction was statistically superior with orforglipron versus placebo (estimated treatment difference -0·8% to -1·7%). Change in mean bodyweight at week 26 was up to -10·1 kg (95% CI -11·5 to -8·7; 7·9 kg placebo adjusted [-9·9 to -5·9]) with orforglipron versus -2·2 kg (-3·6 to -0·7) for placebo and -3·9 kg (-5·3 to -2·4) for dulaglutide. The incidence of treatment-emergent adverse events ranged from 61·8% to 88·9% in orforglipron-treated participants, compared with 61·8% with placebo and 56·0% with dulaglutide. The majority were gastrointestinal events (44·1% to 70·4% with orforglipron, 18·2% with placebo, and 34·0% with dulaglutide) of mild to moderate severity. Three participants receiving orforglipron and one participant receiving dulaglutide had clinically significant (<54 mg/dL [<3 mmol/L]) hypoglycaemia and no participants had severe hypoglycaemia. One death occurred in the placebo group and was not related to study treatment.
Interpretation: In this phase 2 trial the novel, oral, non-peptide GLP-1 receptor agonist orforglipron at doses of 12 mg or greater showed significant reductions in HbA1c and bodyweight compared with placebo or dulaglutide. The adverse event profile was similar to other GLP-1 receptor agonists in similar stage of development. Orforglipron might provide an alternative to injectable GLP-1 receptor agonists and oral semaglutide, with the prospect of less burdensome administration to achieve treatment goals in people with type 2 diabetes.
Prof. Dr. Jermendy György
Az MDT web-szerkesztősége nevében
PÁLYÁZATOK 
