Genetic factors associated with the development of neuropathy in type 2 diabetes
Tordai DZ, Hajdú N, Rácz R, Istenes I, Békeffy M, Vági OE, Kempler M, Körei AE, Tóbiás B, Illés A, Pikó H, Kósa JP, Árvai K, Papp M, Lakatos PA, Kempler P, Putz Z.
Int J Mol Sci 2024 Feb 2; 25(3):1815.
Összefoglalás
A diabeteszes neuropátia a cukorbetegség rossz prognózisú szövődménye, melynek genetikai biomarkereiről nem állnak rendelkezésre határozott információk. Az elérhető adatok alátámasztják a genetikai fogékonyságot és hasznos betekintést nyújthatnak a cukorbetegség szövődményének patogenetikai mechanizmusaiba. Vizsgálatunk célja 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő 24 neuropátiás és 24 neuropátia mentes betegeken olyan genetikai variánsok azonosítása, amelyek befolyásolják a neuropátia kialakulásának kockázatát.
A kardiovaszkuláris autonóm neuropathia kimutatására a Ewing-féle öt standard kardiovaszkuláris reflextesztet alkalmaztuk, ill. a szívfrekvencia variabilitását vizsgáltuk. A perifériás szenzoros funkció megítélésére a Neurometer-R és a Q-Sense készüléket alkalmaztuk. A tünetek gyakoriságának és az intenzitásának a felmérésére a Neuropathia Total Symptom Score-t (NTSS) alkalmaztuk. A teljes exome szekvenálást Thermo Ion GeneStudio S5 platformon végeztük, amely során körülbelül 32 000 gén kódoló szekvenciáját határoztuk meg, amelyek 50 millió bázispárt tartalmaz. A variáns hívást és azonosítást az Ion Reporter szoftver segítségével végeztük a dbSNP, ClinVar, gnomAD és OMIM adatbázisok használatával.
Sikeresen azonosítottunk olyan genetikai variánsokat, amelyek szignifikánsan összefüggésbe hozhatók a neuropátia fokozott (22-49-szeres) kockázatával rs2032930 és rs2032931 RMI2 génben, rs604349 MYBPHL génben és csökkent (0.07-0,08-szoros) kockázattal a rs91778 a MVB12B génben és a rs2234753 a RXRA génben. Összevetettük ezen genetikai variánsok kapcsolatát az egyes klinikai paraméterekkel. Számos összefüggést találtunk a genetikai variánsok és az idegfunkció között. Az rs2032930 genetikai variáns szignifikáns összefüggést mutatott a n. medianuson 5 (p = 0,042) és 250 Hz-en (p = 0,003), és a n. peroneuson az 5 Hz-en mért árámérzet-küszöbértékekkel (p = 0,037), valamint a mélylégzés teszttel (p = 0,022) és NTSS-val (p = 0,023). Az rs2032931 szignifikáns összefüggést mutatott a n. medianuson 250 Hz-en (p = 0,003), továbbá a n. peroneuson 5 Hz-en (p = 0,037) mért áramérzet-küszöbértékekkel, valamint a mélylégzés teszttel (p = 0,022) és NTSS-val (p = 0,023). Az rs604349 szignifikáns összefüggést mutatott a n. medianuson 2000 (p = 0,049), 250 (p = 0,018) és 5 Hz-en (p = 0,005) mért értékekkel, továbbá a Q-Sense melegérzet-küszöbértékekkel (p = 0,042). Az rs917778 genetikai variáns szignifikáns összefüggést mutatott a Q-sense hidegérzet-küszöbértékkel (p = 0,01). Az rs2234753 szignifikáns összefüggést mutatott a n. medianus 2000 Hz-en mért áramérzet- küszöbértékkel (p = 0,02), továbbá a mélylégzéses teszttel (p = 0,04), valamint a NTSS-val (p = 0,003).
Vizsgálatunkban sikeresen azonosítottunk olyan genetikai variánsokat, amelyek hatással lehetnek a 2-es típusú cukorbetegeknél kialakuló neuropátia kialakulásának kockázatára. Ezek az eredmények új lehetőségeket nyithatnak a korai prevenciós beavatkozásra, valamint a későbbiekben új gyógyszerfejlesztési célpontokká is válhatnak.
Abstract
Neuropathy is a serious and frequent complication of type 2 diabetes (T2DM). This study was carried out to search for genetic factors associated with the development of diabetic neuropathy by whole exome sequencing.
For this study, 24 patients with long-term type 2 diabetes with neuropathy and 24 without underwent detailed neurological assessment and whole exome sequencing. Cardiovascular autonomic function was evaluated by cardiovascular reflex tests. Heart rate variability was measured by the triangle index. Sensory nerve function was estimated by Neurometer and Medoc devices. Neuropathic symptoms were characterized by the neuropathy total symptom score (NTSS). Whole exome sequencing (WES) was performed on a Thermo Ion GeneStudio S5 system determining the coding sequences of approximately 32,000 genes comprising 50 million base pairs. Variants were detected by Ion Reporter software and annotated using ANNOVAR, integrating database information from dbSNP, ClinVar, gnomAD, and OMIM. Integrative genomics viewer (IGV) was used for visualization of the mapped reads.
We have identified genetic variants that were significantly associated with increased (22-49-fold) risk of neuropathy (rs2032930 and rs2032931 of recQ-mediated genome instability protein 2 (RMI2) gene), rs604349 of myosin binding protein H like (MYBPHL) gene and with reduced (0.07-0.08-fold) risk (rs917778 of multivesicular body subunit 12B (MVB12B) and rs2234753 of retinoic acid X receptor alpha (RXRA) genes). The rs2032930 showed a significant correlation with current perception thresholds measured at 5 Hz and 250 Hz for n. medianus (p = 0.042 and p = 0.003, respectively) and at 5 Hz for n. peroneus (p = 0.037), as well as the deep breath test (p = 0.022) and the NTSS (p = 0.023). The rs2032931 was associated with current perception thresholds (p = 0.003 and p = 0.037, respectively), deep breath test (p = 0.022), and NTSS (p = 0.023). The rs604349 correlated with values measured at 2000 (p = 0.049), 250 (p = 0.018), and 5 Hz (p = 0.005) for n. medianus, as well as warm perception threshold measured by Medoc device (p = 0.042). The rs2234753 showed correlations with a current perception threshold measured at 2000 Hz for n. medianus (p = 0.020), deep breath test (p = 0.040), and NTSS (p = 0.003). There was a significant relationship between rs91778 and cold perception threshold (p = 0.013).
In our study, genetic variants have been identified that may have an impact on the risk of neuropathy developing in type 2 diabetic patients. These results could open up new opportunities for early preventive measures and might provide targets for new drug developments in the future.
A közlemény szabadon letölthető (Open Access).
https://www.mdpi.com/1422-0067/25/3/1815
A magyar nyelvű változatot a szerzők bocsátották rendelkezésünkre.
Prof. Dr. Jermendy György
Az MDT web-szerkesztősége nevében
PÁLYÁZATOK 
