C-reactive protein (CRP) was discovered in 1930. Since then CRP has been studied extensively. We know that it plays an important role in the host defense against various infections. It is a component of the acute phase reaction and its concentration is increased in the human plasma (serum) as a response to various stimuli such as inflammation, tissue injury, necrosis, etc. CRP is used widely in laboratory medicine as a diagnostic tool for the detection of inflammation, surgical complications and for monitoring therapy. Recently, the introduction of high-sensitivity (hs) CRP assays lowered the detection limit to 0.1-0.2 mg/L and assured linearity in the low-normal range (10 mg/L). With the recognition that inflammation is playing an important role in atherosclerosis and is a critical component in plaque stability, hsCRP concentrations in the low-normal range were found to have predictive value for patients admitted to hospital with acute coronary disease. Several large-scale prospective studies provided evidences that hsCRP is a strong independent predictor of future acute coronary events among apparently healthy men and women. For the most part owing to the availability of hsCRP assays this molecule has now a new indication of use: risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease. On the basis of these facts we also have to reconsider the upper reference limit for CRP. It is recommended that the upper reference limit (10 mg/L) should be lowered at least in such instances when the test is performed for the assessment of cardiovascular risk. Experts in laboratory medicine should be prepared for the new challenge.
A C-reaktív protein (CRP) története 1930-ban kezdődött, amikor két kutató, Tillet és Francis az Egyesült Államokból leírta, hogy a pneumococcus pneumoniában szenvedő betegek széruma egy olyan fehérjét tartalmaz, amely a pneumococcus tokjából származó un. C-típusú poliszacchariddal képes reakcióba lépni (1). Tekintettel arra, hogy ez a reakció specifikusnak bizonyult, az ismeretlen fehérjét C-reaktív proteinnek nevezték el. A CRP mérésére eredetileg egy egyszerű precipitációs eljárást alkalmaztak, rendszerint mikrokapilláris csőben. A precipitátum magassága jelentette egyben a CRP mennyiségét is. Természetesen ilyen körülmények mellett nem beszélhettünk sem koncentrációról, sem pedig analitikai érzékenységről.
A CRP történetében az első nagy áttörés az 1980-as évek elején következett be, amikor megjelentek és hamarosan széles körben alkalmazást nyertek az analitikailag érzékeny és specifikus immunológiai módszerek a molekula meghatározására. Érdekes, hogy ebben a folyamatban Európa megelőzte az Egyesült Államokat, vagyis azt az országot, ahol a felfedezés történt.
Ma már ismerjük a CRP molekuláris szerkezetét is, amelyre jellemző, hogy öt azonos összetételű és felépítésű, egyenként 23,5 kDa tömegű, nem-kovalens módon kapcsolódó alegységből áll és így egy ciklikus pentamert képez. A CRP molekula legfontosabb tulajdonsága, amelynek köszönhetően hatásait kifejti az, hogy kalcium ionok jelenlétében képes kötődni biológialag fontos ligandokhoz. Az antigén-CRP komplex a fagociták Fc, C3b és specifikus CRP receptorához kapcsolódhat, ezáltal serkenti a fagocitózist. A sejtes antigénhez való kötődés a sejtmembrán foszforilkolin molekuláján keresztül történik szintén kalcium ionok jelenlétében. A CRP-nek mind az öt alegysége rendelkezik egy-egy foszforilikolin kötőhellyel. Eme tulajdonságának köszönhetően a CRP felismeri a gyulladásos károsodást szenvedett sejteket és szöveteket és azokhoz kötődik (opszonizáció). A fagocitózis serkentése, valamint a komplement rendszer aktiválása révén pedig rendkívül fontos szerepet tölt be a szervezet immun-védekezésében. Az elmondottakon kívül a CRP ugyancsak kötődik az LDL (low density lipoprotein) molekulához és így a fagociták felszínéhez kapcsolt CRP részt vesz az LDL-nek az atheroscleroticus plakkokból történő eltávolításában. Érdemes megemlíteni, hogy a CRP-nek megfelelő fehérje már fellelhető az atlanti tőrfarkú rák (Limulus polyphemus) hemolymphájában is. Ez az állat mintegy 500 millió éve létezik és ezért élő fosszíliának tekinthető.
A CRP a májsejtekben szintetizálódik, génje az 1-es kromoszomán található. Akut gyulladás esetén az aktivált sejtekből (monocita, makrofág, fibroblaszt) felszabaduló citokinek (IL-6, IL-1, TNF-a, TGF-b, INF-g) hatására a hepatocitákban nő a CRP szintézise és ennek következtében emelkedik a plazma (szérum) koncentráció is. A felsorolt citokinek közül az IL-6 hatása a legkifejezettebb ebben a vonatkozásban.
A CRP emelkedés részét képezi a szervezet ún. akut fázis reakciójának, amelynek során egyéb fehérjék plazmakoncentrációja is emelkedik: szérum amiloid A, antitripszin, haptoglobin, cöruloplazmin, alfa-1 savanyú glikoprotein (orozomukoid), fibrinogén, ferritin, illetve csökken: transzferrin. A felsoroltak közül azonban a szérum amiloid A és a CRP emelkedés a legkifejezettebb, amely esetenként a referenciaérték akár 1000-szeresét is elérheti.
Diagnosztikai jelentősége az alábbi pontokban foglalható össze: 1. A bakteriális és vírusfertőzések elkülönítése (néhány kivételtől eltekintve vírusfertőzésekben általában nem, vagy csak kevésbé emelkedik). 2. A gyulladásos folyamatok nyomon követése, 3. A gyógykezelés eredményességének lemérése.
Jellemzője a gyors válasz (6-12 órával a gyulladásos stimulus után már megjelenik) és a gyors normalizálódás (félélet ideje a plazmában 5-7 óra). Az általánosan elfogadott referenciaérték tartomány felnőttekben: <10 mg/L. Az említett értékhatár alatti eredmények esetén a vizsgálat akut gyulladás szempontjából negatívnak nyilvánítható. A CRP a gyulladásos folyamatok érzékeny, de aspecifikus markere, amely akkor szolgáltatja a legértékesebb diagnosztikai információt, ha egy betegnél több egymást követő vizsgálatot végeznek.
A CRP 71 éves történetének második nagy áttörését az ultraszenzitív eljárások bevezetése jelentette, amelyre a 90-es évek közepe táján került sor. Ennek keretében a detektálási határt sikerült 0,1-0,2 mg/L koncentrációra leszorítani az addigi 1-2 mg/L-es értékkel szemben. Ugyanakkor precizitás jellemzi ezeket a technikákat a kritikus tartományban (2-4 mg/L, CV<3%) és megfelelő linearitást biztosítanak egészen a detektálási határig. Az ultraszenzitív módszerrel elért eredmények arra utalnak, hogy az eddigi referencia tartomány (CRP<10 mg/L) revízióra szorul és azt alacsonyabban kell megállapítani mint eddig gondoltuk.
Az első közleményt, amely a cardiovascularis betegségek és a CRP közötti kapcsolat vizsgálatát tűzte ki célul Liuzzo és mtsai. (2) publikálták 1994-ben. A szerzők angina pectorisban (AP) szenvedő betegeket vizsgáltak és megállapították, hogy az instabil AP-ben szenvedők között a 3 mg/L-nél magasabb CRP értékek sokkal nagyobb százalékban fordulnak elő mint a stabil AP-os betegek között. Azon kívül, az instabil AP csoportban a 3 mg/L-nél magasabb CRP értékkel rendelkezőknél több ischaemiás epizódot regisztráltak, nagyobb volt az acut myocardiális infarctus (AMI) arány és a halálozás, mint azon instabil AP-os betegek esetében, akiknél a CRP 3 mg/L alatt volt. A szerzők következtetése szerint a CRP>3 mg/L rossz prognózist jelent az instabil AP-os betegek számára. Ezt az úttörő közleményt hamarosan igen nagyszámú hasonló jellegű vizsgálat követte, amelyeknek közös jellemzője, hogy igyekeztek kapcsolatot keresni a szérum CRP koncentráció és a cardiovascularis betegségek előfordulása, illetve kockázata között. Ez a kapcsolat első hallásra nem tűnik feltétlenül magától érthetődőnek, ezért magyarázatra szorul. Az atherosclerosis mint ismeretes az erek falában lipidfelhalmozódással jár, emellett azonban krónikus gyulladásos folyamat is zajlik, amelynek újabban egyre jelentősebb szerepet tulajdonítanak (3). A kutatók egy része éppen ebből a tényből indult ki, amikor feltételezte, hogy a CRP meghatározás segítségül szolgálhat a cardiovascularis kockázat becslésében. Mendall és mtsai. (4) vizsgálatai alapján a szervezet gyulladásra adott válasza fontos szerepet játszik az atherosclerosis progressziójában és a CRP koncentráció és a coronaria betegség között szoros összefüggés van. A stabil, vagy instabil AP-os betegekekben az emelkedett CRP koncentráció (>3,6 mg/L) a coronaria események kockázatát kétszeresére növeli egy 2 éves megfigyelési periódus alatt, azokhoz a szintén AP-os betegekéhez képest, akikben a CRP <3,6 mg/L (5). Egy 6 évig tartó tanulmány során, amelyet látszólag egészséges amerikai orvosokon végeztek, sikerült kimutatni, hogy amennyiben a kiindulási plazma CRP érték >2,1 mg/L, akkor az első AMI kockázata csaknem 3x-os, a stroke kockázat pedig közel 2x-es azokéhoz képest, akiknél ennél alacsonyabb volt a kiindulási CRP koncentráció (6). Ez volt az első olyan tanulmány, ahol az után követési idő meglehetősen hosszú volt, valamint ahol a szerzők állásfoglalása szerint a CRP független markernek bizonyult. Végül a szerzők úgy gondolják, hogy az aspirin kezelés kedvező hatása az AMI megelőzésében a szer gyulladáscsökkentő hatásának tulajdonítható. Instabil AP-os betegek 90 napos utánkövetése során kiderült, hogy a kórházból történő elbocsátáskor mért CRP érték ugyancsak független markernek tekinthető a refracter angina, AMI, valamint a halálozást illetően (7). Szerintük a mért CRP érték tulajdonképpen a coronaria plakk állapotát jelzi. Lényegében az előzőekkel egybevágó és azokat alátámasztó eredményeket publikáltak más szerzők is (8-23). A 75 éves korosztályban a CRP más egyéb markerektől függetlenül is prediktív erejűnek bizonyult az általános és a cardiovascularis halálozást illetően (24). Ugyancsak megerősítést nyert az az elképzelés, amely szerint a coronaria plakk instabilitásában a gyulladás fontos szerepet játszik (25-31).
Természetesen találunk olyan közleményeket is, amelyek nem mindenben erősítik meg a coronaria betegség és a CRP közötti kapcsolatot, illetve óvatosságra intenek az ok és okozati összefüggés tekintetében. ?gy, más szerzők szerint a rövid ideig tartó aspirin kezelés nem csökkentette szignifikánsan a CRP szintet egészséges férfiakban (32). Ezért javasolják, hogy a vizsgálatokat el kellene végezni coronaria betegekben egy hosszabb kezelési időt alkalmazva és a CRP mellett más gyulladásos markert is meg kellene határozni. Az sem eldöntött kérdés, hogy vajon a gyulladásos markerek, köztük a CRP emelkedése szerepet játszik-e a cardiovascularis betegségek kialakulásában, vagy csak jelzi a háttérben zajló folyamatokat (33). Egy másik munkacsoport pedig, szemben más szerzők adataival (34-36) nem talált összefüggést a coronaria angioplastica utáni restenosis előfordulása, és a beavatkozás előtti CRP szint között (37). Bár a CRP és az AMI között pozitív korrelációt találtak, ugyanakkor ilyen összefüggést nem sikerült bizonyítani a CRP és AP között (38). Egészséges egyénekben a CRP nem bizonyult prediktív erejűnek a jövőbeli coronaria események bekövetkezését illetően (39). Reálisnak tűnik az a vélemény, amely elismeri ugyan a CRP előrejelző szerepét a már bizonyítottan coronaria betegségben szenvedő egyénekben, de az egészséges személyek esetleges coronaria betegségének szűrőtesztjeként egyelőre nem tartja elfogadhatónak (40).
Számos közlemény magát az ultraszenzitív CRP módszer megbízhatóságát vizsgálta, illetve a különböző technikákat hasonlította össze. Ezek eredményei egyértelműen arra utalnak, hogy a módszerek döntő többsége kiválóan megfelel a követelményeknek (41-48). 268 egészséges véradó (161 férfi, 107 nő, 20-65 év) vizsgálata alapján a Dade Behring N Latex CRP mono assay-t használva a közös referencia intervallum a szérumban <0,2-10.5 mg/L (medián 0,98, range <0,2-17,3 mg/L) volt. A két nem között nem találtak szignifikáns eltérést a CRP koncentrációban (49). A CRP nem mutatott napszaki ingadozást egészséges egyénekben, ezért a szerzők jobbnak tartják a cardiovascularis kockázat előre jelzésére mint az interleukin-6-ot (50). Kilenc különböző ultraszenzitív CRP módszer összehasonlításakor kiderült, hogy közülük valamennyi lineáris volt a 0,3-10 mg/L-ig terjedő tartományban. A szerzők ennek ellenére további erőfeszítéseket tartanak szükségesnek a standardizálást illetően, mivel az értékek módszerfüggőnek bizonyultak (51). Egészséges felnőttekben egyéves megfigyelési periódus alatt 5-5 alkalommal ultraszenzitív CRP, illetve koleszterin meghatározást végeztek. Az értékek relatív intraindividuális ingadozása a két paramétert illetően hasonló nagyságrendű volt (48). A CRP egy ötéves utánkövetési időszak alatt ugyancsak kisfokú ingadozást mutatott egészséges egyénekben (52).
Minden bizonnyal még egy ideig várnunk kell arra, hogy a CRP szerepét a cardiovascularis megbetegedések kialakulásában és előrejelzésében a jelenleginél egyértelműbben tisztázzák. Annyi azonban már most is bizonyított, hogy az eddigi felső referencia értékhatárnak tartott 10 mg/L érték túlságosan magas és azt valahol 3 mg/L koncentráció körül lenne célszerű megállapítani. Különösen érvényes ez a megállapítás akkor, ha a vizsgálatot a cardiovascularis betegségekkel kapcsolatban végzik. Természetesen szem előtt tartva azt a tényt, hogy a CRP a gyulladás aspecifikus markere, ezért egyetlen vizsgálat alapján nem lenne célszerű következtetést levonni a cardiovascularis kockázatot illetően, hiszen az esetleges magasabb értékeket interkurrens gyulladás is eredményezheti. Ezt a csapdát elkerülendő, egyes szerzők (53) a következő vizsgálati protokollt ajánlják: amennyiben a CRP meghatározás eredménye a referencia tartomány felső értéke alatt van, akkor további vizsgálat nem szükséges. Amennyiben fölötte van, akkor 3-6 hét múlva a CRP teszt megismétlendő és ha az emelkedés megerősítést nyer, akkor harmadik vizsgálatot nem kell végezni. Erre csak akkor kerül sor, ha a második teszt negatív volt. Jelenleg úgy tűnik, hogy az ultraszenzitív CRP teszt elsősorban a cardiovascularis betegségek elsődleges megelőzésében nyújthat értékes segítséget (54).
A ultraszenzitív CRP eljárások bevezetése nemcsak gyakorlati szempontból hozott újat, hanem jelentősen megváltoztatta eddigi szemléletünket is. Egészen a legutóbbi időkig ugyanis azt gondoltuk, hogy a CRP egy olyan rendszerről (akut fázis fehérjék) szolgáltat információt, amelyik vagy csak kikapcsolt (CRP<<10 20mg/L) vagy bekapcsolt (CRP>>10 mg/L) állapotban létezik. Ma már tudjuk, hogy ez nincs teljesen így, hiszen lehetséges egy közbülső, vagy ha úgy tetszik takarékon lévő fokozat is (CRP: 3-10 mg/L), amely korántsem közömbös a szervezet szempontjából. A fentebb tárgyalt cardiovascularis betegségek esetében valójában éppen ez a tartomány az, amely rendkívül értékes információval szolgál a háttérben zajló és az egyelőre sem klinikailag, sem pedig egyéb laboratóriumi vizsgálatokkal ki nem mutatható folyamatokról.
Hogy valójában mekkora a prediktív ereje az ultraszenzitív CRP eljárásoknak a cardiovascularis kockázat megítélése szempontjából, azt a jövő fogja eldönteni. A laboratóriumi medicina iránt elkötelezett szakembereknek azonban már most felkészülten kell fogadniok ezt az új kihívást.
Tillet WAS, Francis T. Serological reactions in pneumonia with a non-protein somatic fraction of pneumococcus J Exp Med 1930; 52: 561-571.
Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, et al.: The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina New Engl J Med 1994; 331: 417-424.
Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease New Engl J Med 1999; 340: 115-126.
Mendall MA, Patel P, Ballam L, et al.: C-reactive protein and its relation to cardiovascular risk factors: a population based cross sectional study Brit Med J 1996; 312: 1061-1065.
Haverkate F, Thompson SG, Pyke SD, et al.: Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group Lancet 1997; 349: 462-466.
Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, et al.: Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men New Engl J Med 1997; 336: 973-979.
Ferreiros ER, Boissonnet CP, Pizarro R, et al.: Independent prognostic value of elevated C-reactive protein in unstable angina Circulation 1999; 100: 1958-1963.
Kuller LH, Tracy RP, Shaten J, et al.: Relation of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study. Multiple Risk Factor Intervention Trial Am J Epidemiol 1996; 144: 537-544.
Tracy RP, Lemaitre RN, Psaty BM, et al.: Relationship of C-reactive protein to risk of cardiovascular disease in the elderly. Results from the Cardiovascular Health Study and the Rural Health Promotion Project Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 1121-1127.
Toss H, Lindahl B, Siegbahn A, et al.: Prognostic influence of increased fibrinogen and C-reactive protein levels in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease Circulation 1997; 96: 4204-4210.
Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, et al.: Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease Circulation 1998; 97: 425-428.
Ridker PM, Buring JE, Shih J, et al.: Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women Circulation 1998; 98: 731-733.
Morrow DA, Rifai N, Antman EM, et al.: C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently of and in combination with troponin T in acute coronary syndromes: A TIMI 11A substudy. Thrombolysis in Myocardial Infarction J Am Coll Cardiol 1998; 31: 1460-1465.
Koenig W, Sund M, Frohlich M, et al.: C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men: results from the MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Augsburg Cohort Study 1984 to 1992. Circulation 1999; 99: 237-242.
Lee WH, Lee Y, Kim JR, et al.: Activation of monocytes, T-lymphocytes and plasma inflammatory markers in angina patients Exp Mol Med 1999; 31: 159-164.
Milazzo D, Biasucci LM, Luciani N, et al.: Elevated levels of C-reactive protein before coronary artery bypass grafting predict recurrence of ischemic events Am J Cardiol 1999; 84: 459-461.
Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, et al.: C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women N Engl J Med 2000; 342: 836-843.
Roivainen M, Viik-Kajander M, Palosuo T, et al.: Infections, inflammation, and the risk of coronary heart disease Circulation 2000; 101: 252-257.
Danesh J, Whincup P, Walker M, et al.: Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses Brit Med J 2000; 321: 199-204.
Mendall MA, Strachan DP, Butland BK, et al.: C-reactive protein: relation to total mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular risk factors in men Eur Heart J 2000; 21: 1584-1590.
Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, et al.: Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease N Engl J Med 2000; 343: 1139-1147.
Katritsis D, Korovesis S, Giazitzoglou E, et al.: C-reactive protein concentrations and angiographic characteristics of coronary lesions Clin Chem 2001; 47: 882-886.
Bazzino O, Ferreiros ER, Pizarro R, et al.: C-reactive protein and the stress tests for the risk stratification of patients recovering from unstable angina pectoris Am J Cardiol 2001; 87: 1235-1239.
Strandberg TE, Tilvis RS. C-reactive protein, cardiovascular risk factors, and mortality in a prospective study in the elderly Arterioscl Thromb Vasc Biol 2000; 20: 1057-1060.
Bjorkerud S, Bjorkerud B. Apoptosis is abundant in human atherosclerotic lesions, especially in inflammatory cells (macrophages and T cells), and may contribute to the accumulation of gruel and plaque stability Am J Pathol 1996; 149: 367-380.
Gurfinkel E, Bozovich G. Chlamydia pneumoniae: inflammation and instability of the atherosclerotic plaque Atherosclerosis 1998; 140 Suppl 1:S 31-35.
Kinlay S, Selwyn AP, Libby P, et al.: Inflammation, the endothelium, and the acute coronary syndromes J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32 Suppl 3:S 62-66.
Weisberg P. Mechanisms modifying atherosclerotic disease - from lipids to vascular biology Atherosclerosis 1999; 147 Suppl 1:S 3-10.
Piek JJ, van der Wal AC, Meuwissen M, et al.: Plaque inflammation in restenotic coronary lesions of patients with stable and unstable angina J Am Coll Cardiol 2000; 35: 963-7.
Schieffer B, Schieffer E, Hilfiker-Kleiner D, et al.: Expression of angiotensin II and interleukin 6 in human coronary atherosclerotic plaques: potential implications for inflammation and plaque instability Circulation 2000; 101: 1372-1378.
Liuzzo G, Goronzy JJ, Yang H, et al.: Monoclonal T-cell proliferation and plaque instability in acute coronary syndromes Circulation 2000; 101: 2883-2888.
Feng D, Tracy RP, Lipinska I, et al.: Effect of short-term aspirin use on C-reactive protein J Thromb Thrombolysis 2000; 9: 37-41.
Tracy RP. Inflammation markers and coronary heart disease Curr Opin Lipidol 1999; 10: 435-441.
Buffon A, Liuzzo G, Biasucci LM, et al.: Preprocedural serum levels of C-reactive protein predict early complications and late restenosis after coronary angioplasty J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1512-1521.
Biasucci LM, Liuzzo G, Buffon A, et al.: The variable role of inflammation in acute coronary syndromes and in restenosis Semin Interv Cardiol 1999; 4: 105-110.
Heeschen C, Hamm CW, Bruemmer J, et al.: Predictive value of C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis. CAPTURE Investigators. Chimeric c7E3 AntiPlatelet Therapy in Unstable angina refractory to standard treatment trial J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1535-1542.
Zhou YF, Csako G, Grayston JT, et al.: Lack of association of restenosis following coronary angioplasty with elevated C-reactive protein levels or seropositivity to Chlamydia pneumoniae Am J Cardiol 1999; 84: 595-598.
Ford ES, Giles WH. Serum C-reactive protein and fibrinogen concentrations and self-reported angina pectoris and myocardial infarction: findings from National Health and Nutrition Examination Survey III J Clin Epidemiol 2000; 53: 95-102.
Gram J, Bladbjerg EM, Moller L, et al.: Tissue-type plasminogen activator and C-reactive protein in acute coronary heart disease. A nested case-control study J Intern Med 2000; 247: 205-212.
Krause KJ. C-reactive protein - a screening test for coronary disease? J Insur Med 2001; 33: 4-11.
Eda S, Kaufman J, Roos W, et al.: Development of a new microparticle-enhanced turbidimetric assay for C-reactive protein with superior features in analytical sensitivity and dynamic range J Clin Lab Anal 1998; 12: 137-144.
Eda S, Kaufmann J, Molwitz M, et al.: A new method of measuring C-reactive protein, with a low limit of detection, suitable for risk assessment of coronary heart disease Scand J Clin Lab Invest Suppl 1999; 230: 32-35.
Ledue TB, Weiner DL, Sipe JD, et al.: Analytical evaluation of particle-enhanced immunonephelometric assays for C-reactive protein, serum amyloid A, and mannose-binding protein in human serum Ann Clin Biochem 1998; 35: 745-753.
Wilkins J, Gallimore JR, Moore EG, et al.: Rapid automated high sensitivity enzyme immunoassay of C-reactive protein Clin Chem 1998; 44: 1358-1361.
Rifai N, Tracy RP, Ridker PM. Clinical efficacy of an automated high-sensitivity C-reactive protein assay Clin Chem 1999; 45: 2136-2141.
Wood WG, Ludemann J, Mitusch R, et al.: Evaluation of a sensitive immunoluminometric assay for the determination of C-reactive protein (CRP) in serum and plasma and the establishment of reference ranges for different groups of subjects Clin Lab 2000; 46: 131-140.
Roberts WL, Sedrick R, Moulton L, et al.: Evaluation of four automated high-sensitivity C-reactive protein methods: implications for clinical and epidemiological applications Clin Chem 2000; 46: 461-468.
Ockene IS, Matthews CE, Rifai N, et al.: Variability and classification accuracy of serial high-sensitivity C-reactive protein measurements in healthy adults Clin Chem 2001; 47: 444-450.
Erlandsen EJ, Randers E. Reference interval for serum C-reactive protein in healthy blood donors using the Dade Behring N Latex CRP mono assay Scand J Clin Lab Invest 2000; 60: 37-43.
Meier-Ewert HK, Ridker PM, Rifai N, et al.: Absence of diurnal variations of C reactive protein concentrations in healthy human subjects Clin Chem 2001; 47: 426-430.
Roberts WL, Moulton L, Law TC, et al.: Evaluation of nine automated high-sensitivity C-reactive protein methods: implications for clinical and epidemiological applications. Part 2. Clin Chem 2001; 47: 418-425.
Kayaba K, Ishikawa S, Gotoh T, et al.: Five-year intra-individual variability in C-reactive protein levels in a Japanese population-based study: the Jichi Medical School Cohort Study at Yamato, 1993-1998. Jpn Circ J 2000; 64: 303-308.
Biasucci L, Kluft C, Ridker P. International Expert Meeting on CRP in Cardiovascular Risk Management. Paris, February 3rd, 1999.
Ridker PM. High-sensitivity C-reactive protein. Potential adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease Circulation 2001; 103: 1813-1818.
* Levélcím: Prof. Dr. Selmeci
László
Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar
Ér- és Szívsebészeti Klinika
1122 Budapest, Városmajor u. 68.