AZ ANTIDEPRESSZÍV SZEREK ALKALMAZÁSA
[A Magyar Neuropszichofarmakológiai Egyesület (Hungarian College of NeuroPsychopharmacology, HCNP) 1999. július 28-29-ei konszenzus konferenciáján elfogadott dokumentuma.]
Bevezetés
A depresszió gyakori destruktív, potenciálisan halálos betegség, amely mindkét nemet bármely életkorban fenyegeti. Leggyakrabban a fiatal felnőttkorban kezdődik és gyakoribb, mint a magas vérnyomás. Ennek ellenére ma a világon legfeljebb minden huszadik beteg kap helyes diagnózist és adekvát kezelést. A depressziós betegek periodikusan funkcióképtelenné válnak, és hosszú távú életminőségük gyakran rosszabb, mint a hipertóniásoké, a cukorbetegeké vagy a krónikus deréktáji vagy ízületi bántalmaktól szenvedőké. A depressziós betegek körülbelül 15%-a 10 éven belül öngyilkosság következtében hal meg, másfelől az öngyilkosok nagy többségének előzményében kimutathatók a jelenlegi - vagy a korábbi - depressziós epizódok.
A Magyar Neuropszichofarmakológiai Egyesület antidepresszív szerekkel foglalkozó első konszenzus konferenciáját 1996 nyarán tartotta. Az azóta bekövetkezett változások szükségessé tették a publikált - és korábban a Pszichiátriai Szakmai Kollégium által is jóváhagyott - szöveg újabb konszenzuson alapuló revízióját.
A depressziós szindrómák kezelésének az esetek döntő többségében nélkülözhetetlen, alapvető eszköze az antidepresszív farmakoterápia (a bipoláris betegség depresszív fázisaira speciális meggondolások érvényesek).
Antidepresszív gyógyszerek adása indokolt:
A Magyarországon törzskönyvezett antidepresszív szerek:
Az egyes szercsoportok sajátosságai:
1. Klasszikus felvételgátlók
A nálunk forgalomban lévő készítmények többsége kisebb-nagyobb mértékben szedatív tulajdonságú és általában kifejezett antikolinerg tulajdonságokat mutat. Amikor egyes külföldi közlemények a "klasszikus felvételgátlók", illetve a "triciklusos szerek" pozitív tulajdonságait hangsúlyozzák, akkor ott rendszerint a viszonylag kedvező tulajdonságú deipraminról, vagy a nortriptylinről van szó, amelyek közül azonban egyik sem kapható Magyarországon.
Valamennyi ide sorolt készítmény antidepresszívum hatékonysága igazolt, és alkalmazásuk depressziós állapotokban szakszerű gyakorlat. Szedatív, antikolinerg, kardiális, adrenolitikus és endokrin mellékhatásaik azonban sok beteg számára nehezen viselhetők, ezért okoznak gyakran együttműködési zavarokat. Más (kísérő, alap) betegség vagy annak gyógyszeres kezelése esetén ezek a mellékhatások jelentős kockázati tényezőkké válhatnak.
Túladagolás esetén a veszélyességi listát világszerte az amitriptylin vezeti: mortalitási rizikója mintegy hatvanszorosa az új szelektív szerekének. A legtöbb ide tartozó szer hatékony napi adagját a mellékhatások miatt csak fokozatosan, titrálással lehet elérni. Ez sem indokolja azonban "szubdózisok" alkalmazását: ha a beteg jól tolerálja, akkor a hatékony terápiás adagot (100-200 mg/nap imipramin ekvivalens) helyes adni, a toleranciától függően napi 1-3 adagban.
2. Szelektív szerotonerg felvételgátlók (SSRI)
Valamennyi SSRI hatékonysága igazoltan hasonló a klasszikus szerekhez, de azokkal szemben tolerálhatóságuk alapvetően kedvezőbb, mellékhatásaik veszélytelenek és lényegesen ritkábban jelentkeznek (csaknem kizárólag szerotonergiás hatások: gasztrointesztinális tünetek, fejfájás és így tovább). Alkalmazásuk biztonságos, túladagolás esetén azoknál hússzor-ötvenszer kevésbé mérgezőek. Az egyes SSRI-k potenciája, szelektivitása, kinetikája és metabolizmusa különböző, ezért klinikai tulajdonságaik is eltérőek. Valószínűleg ezzel magyarázható, hogy az egyik SSRI-rezisztens betegek 40-60%-a jól reagálhat egy másik SSRI-re.
A legtöbb SSRI felezési ideje hozzávetőleg egy nap (a fluoxetiné ennél hosszabb, a fluvoxaminé rövidebb). A fluoxein, a fluvoxamin és némileg a paroxetin is gátolja a saját metabolizmusát, a citalopram és a sertralin nem; ez utóbbiak plazmaszintje az adaggal lineáris nő, a többié nem. Azonos adag mellett a citalopram, a fluoxetin és a paroxetin plazmaszintje a korral kissé nő, a fluvoxaminé nem változik. Ez utóbbi és a sertralin azonos adag mellett nőkben szignifikánsan magasabb plazmaszinteket ér el, a többi SSRI kinetikája a két nemben azonos. A fluoxetin és a paroxetin erős CYP2D6 gátló, a fluvoxamin a CYP1A2-t gátolja (és a fluoxetinhez hasonlóan további CYP enzimekre is hat), a sertralin és a citalopram viszont csak minimális mértékben gátolja a CYP2D6-ot. Ezek a különbségek a klinikai gyógyszerválasztásban esetenként igen fontosak lehetnek.
Az SSRI-k és a többi modern szelektív szerek a régieknél jobban tolerálhatók, ezzel is javítják a beteg együttműködését. Hosszú távon szedhetők terápiás adagokban, így segítenek a visszaeséseket megelőzni. Kevesebb gyógyszerkölcsönhatást okoznak, és még a májenzimekre gyakorolt hatásaik is csak ritkán problematikusak.
A fentiekből következik, hogy az egyes SSRI-k indikációi nem azonosak, lásd erről az anxiolitikum konszenzus konferencia anyagát.
3. Reverzibilis MAO-gátló (RIMA)
A klasszikus MAO-gátlókkal szemben a jelenleg kapható egyetlen RIMA (a moclobemid) kizárólag a MAO-A aktivitást gátolja 12-24 órára. Emiatt használatát nem kíséri "sajtreakció", és semmiféle diétára nincs szükség. A moclobemid hatékonysága a rendelkezésre álló adatok szerint hasonló a klasszikus, nem szelektív MAO-gátlókéhoz vagy a triciklusos szerekéhez, de azokkal szemben igen jól tűrhető. A betegek által néha tapasztalt szédülés, fejfájás vagy alvászavar nem gyakoribb, mint egy placebo-kezelés során. A szer toxicitása elenyésző. A depresszión kívül a moclobemid eredményes lehet szociális fóbiában, pánikban és disztímiában is. A moclobemid minden jel szerint alkalmas a depresszió hosszú távú fenntartó kezelésére, illetve a relapszusok megelőzésére is.
4. Egyéb szelektív készítmények
A venlafaxin duális szerotonerg-noradrenerg felvételgátló (SNRI). Kis adagokban (75 mg) főleg szerotonerg hatásai érvényesülnek, nagy adagban (200 mg felett) a noradrenerg komponens kerül előtérbe. A venlafaxin hatékonysága eléri, vagy egyes vizsgálatokban meg is haladja a vele összehasonlított antidepresszív szerek hatásait. Megfelelő adatok mellett a javulás korábban is kezdődhet. Mellékhatásai közül említést érdemel a nagyobb adagok mellet időnként észlelhető vérnyomás-emelkedés.
A tianeptin szelektív szerotonergfelvétel-fokozó szer, amely az antidepresszív hatás mellett szorongásoldó és "anti-stressz" tulajdonságokkal rendelkezik (= gátolja a stresszhatásra bekövetkező ACTH- és kortizolemelkedést). Eltérő hatásmechanizmusa ellenére hatékonysága a klasszikus szerekkel megegyező, tolerálhatósága pedig azoknál sokkal jobb.
A mirtazapin a noradrenerg alfa2-autoreceptorokat, valamint a szerotonerg 5HT2 és 5HT3 receptorokat blokkolja, az 5HT1 receptorokat viszont közvetetten stimulálja. Így antidepresszív és anxiolitikus tulajdonsággal rendelkezik, miközben nincsenek gasztrointesztinális és szexuális mellékhatásai.
A reboxetin szelektív noradrenalinfelvétel-gátló (NARI), amely mentes az antikolinerg és a többi gyakori mellékhatás-okozó tulajdonságtól. Az eddig publikált vizsgálatok adatai szerint egyáltalán nem álmosít, sőt előnyei éppen a kognitív készségek és a motivációk megőrzése terén mutatkoznak. Hatása viszonylag gyorsan jelentkezik és súlyos depressziókban, valamint főleg a szociális funkciók, az energia, a motivációk és az önértékelés javításában mutat specifikus előnyöket.
Az antidepresszív kezelés előfeltételei:
Az alkalmazás módjai:
Az antidepresszív kezelés általános irányelvei:
Míg unipoláris depresszióban a mániás váltás kockázata elhanyagolható, bipoláris betegségben az antidepresszív szerek a fázisváltás átlagosan 25%-os esélyét megduplázhatják (bár ennek legfeljebb egyharmada tulajdonítható valóban a gyógyszernek). A kezelésre nem, vagy csak alig reagáló betegek egyötödében a ciklusok gyorsulása várható. Ilyen gyors(uló) ciklusú betegekben antidepresszív szer helyett elsősorban hangulatstabilizálók használata ajánlott.
A kezelés tartama:
Együttadás, interakciók:
Elsősorban az alábbi mellékhatásokra kell figyelni:
A szexuális zavarok előfordulásának gyakoriságát különböző források igen tág határok között adják meg. Leggyakoribb az ejakuláció, illetve az orgazmus késése, néha elmaradása. Ritkábban előfordul a szexuális késztetés és az excitáció csökkentése. Minden ilyen jelenség dózisfüggő, és a kezelés során gyakran spontán is enyhül; az adag csökkentése vagy egy-egy napos gyógyszerszünet, illetve szerváltás a panaszt megoldhatja. Adjuváns szerek alkalmazásával kontrollált vizsgálatok nem ismeretesek, ezek egyes esetekben hatékonyak lehetnek. Antidepresszív kezelés során olykor ellenkező hatásokat, szexuális stimulációt is leírtak; SSRI adásakor többször észlelték az ejaculatio praecox javulását. Moclobemid vagy mirtazapin alkalmazása mellett a szexuális diszfunkció kivételese ritkaság.
Az antidepresszívumok mellékhatásai rendszerint a kezelés legelső napjaiban-heteiben jelentkeznek, és a kezelés folytatása mellett is fokozatosan enyhülni szoktak. Enyhe és múló mellékhatások ezért nem indokolják a kezelés megszakítását, sőt általában nem szükséges az adagok azonnali, drasztikus csökkentése sem.
Az antidepresszánsok (relatív) ellenjavallati:
A farmakoterápiára rezisztens depressziók kezelése:
A fenntartó kezelés kérdése:
A visszaesés kockázata az előző epizódok számával és súlyosságával, valamint az epizódok közötti (enyhe) depressziós tünetek gyakoriságával növekszik. Adekvát fenntartó kezelés ezt a kockázatot az egyharmadára-egynegyedére csökkentheti.
A szerotonin-szindróma
A szerotonin-szindróma több különböző szerotonerg gyógyszer (például SSRI, RIMA, triciklusos antidepresszánsok, lítium, triptofán, bizonyos antipszichotikumok és ópiátok, esetleg sumatriptan és más 5HT1D agonisták) együttes adása során alakulhat ki, szerencsére az ilyen kombinációt szedő betegekben is csak rendkívül ritkán. "Toxikus hiperszerotonergiás állapot"-nak felel meg, legfőbb jellemzői a láz, a tremor, a hiperreflexia, myoclonusok, ataxia, hidegrázás, izzadás, hasmenés több kevesebb tudatzavar. A ritka tünetcsoport az említett gyógyszerek elhagyására és szupportív kezelésre általában 24 órán belül megszűnik, de letális kimenetel is előfordul. A neuroleptikus malignus szindrómától eltérően a szerotonin-szindrómára sem rigor, sem más extrapiramidális tünet nem jellemző, bár a differenciálás sokszor nehéz lehet. Valódi gyakoriságát és esetleges előrejelezhetőségét még további vizsgálatoknak kell tisztázni. Veszélyes kombinációk nemcsak együttadás, hanem - hosszú hatású szerek esetén - gyógyszerváltás révén is kialakulhatnak. Ugyanakkor szükséges hangsúlyozni, hogy a betegek túlnyomó többsége az ilyen kombinációkat is veszély nélkül tolerálja.
SSRI monoterápia során igazi szerotonin-szindróma előfordulását eddig nem igazolták, de enyhe "gyanús" jelenségek (múló agitáció, konfúzió, inkoherencia vagy más pszichózisszerű tünetek) ritkán 0,1-0,3 ezrelék körüli gyakorisággal előfordulhatnak. Ennek ismerete főleg differenciáldiagnosztikai szempontból lehet fontos.
A szerotonin-szindrómának célzott és specifikus gyógyszeres terápiája nincs. Az első teendő a kérdéses gyógyszerek azonnali elhagyása és szupportív kezelés. Szerotonin receptor antagonisták (cyproheptadin), propranolol, benzodiazepinek (lorazepam) a tüneteket enyhíthetik.
A költséghatékonyság kérdése
A depresszió népbetegség. Prevalenciája világszerte meghaladja a 10%-ot, a felnőttek körülbelül 20%-a (a felnőtt nők közel 30%-a) pedig élete során legalább egyszer depresszióban megbetegszik. A tartós munkaképtelenség, a rokkantság, a családok széthullása (a válások) az alkohol/drog problémák, a kardiovaszkuláris és más szomatikus betegségek egyik leggyakoribb kiváltó, provokáló vagy súlyosbító tényezője ma mindenütt a világon a fel nem ismert vagy nem megfelelően kezelt depresszió, amely e tekintetben sokkal több anyagilag is mérhető kárt okoz, mint a hipertónia, a cukorbetegség vagy a hormonális betegségek. Az Egyesült Államoknak az évi 18 millió depressziós beteg közel 44 milliárd dollárjába kerül (ebből kevesebb mint 30% a kezelés költsége, a többit a betegség okozta társadalmi veszteség teszi ki).
Minden hatodik depressziós beteg öngyilkossággal fejezi be az életét, rendszerint aktív, fiatal életkorában. A WHO szerint (1998) húsz éven belül a depresszió lesz a munkaképtelenség és a korai halál második leggyakoribb oka az egész világon. Ismert nemzetközi adatok szerint az öngyilkosságot elkövetők többsége a cselekmény idején semmilyen antidepresszánst nem szed, holott 40-85%-uk nagy valószínűséggel depressziós. Az antidepresszánsok valódi problémája nem a túlzott használat, hanem épp ellenkezőleg, az elégtelen vagy az elmaradó kezelés. E szerek használatának meredek emelkedését ugyanis az elmúlt tíz év során az öngyilkosságok számának jelentős csökkenése kíséri (Magyarországon a csökkenés több mint 30 százalékos!). Gazdasági számítások szerint a depresszió okozta öngyilkosságok csak az USA-ban évi hét és fél milliárd dollárnyi veszteséget okoznak, ami a depressziók megfelelő kezelésével legalább a felére volna csökkenthető (National Mental Health Association, 1999).
A sokkal biztonságosabb, kevesebb mellékhatást okozó és ezért sokkal jobban tűrhető új, szelektív antidepresszív szerek piaci ára kétségtelenül magasabb. A közvetlen gyógyszerköltség azonban a kezelés teljes költségéhez (kórházi beutalás, kontrollvizsgálatok, a javulás-gyógyulás időtartama, visszaesések, mellékhatások kezelése, gyógyszerváltás és így tovább) viszonyítva csekély, a teljes költség viszont a korszerű gyógyszerek mellett szignifikánsan kisebb. Számos különböző európai országban elvégzett vizsgálatok egybehangzó adatai szerint a kezelések összköltsége a régebbi triciklusos szerek esetében végül lényegesen (átlagban 25-100%-kal) magasabb, mint a modern szelektív szerek használatával. Ha a legalább kétszer-háromszor akkora közvetett és rejtett költségeket (tehát a produktivitás, az életminőség, a társadalmi hasznosság, az önállóság veszteségeit) szintén figyelembe vesszük - márpedig ezek figyelembevétele nélkül érvényes vagy hiteles gazdaságossági elemzés nem végezhető - akkor az újabb szerekkel elérhető megtakarítás akár három-nyolcszoros (!) is lehet.
A konszenzus konferencia résztvevői:
Dr. Bánki M. Csaba (HCNP elnök)
Dr. Bitter István (HCNP alelnök)
Prof. Janka Zoltán (HCNP alelnök)
Dr. Rihmer Zoltán (HCNP főtitkár)
Dr. Szádóczky Erika (HCNP pénztáros)
Dr. Bartkó György (Jahn Ferenc Kórház)
Prof. Borvendég János (OGYI)
Prof. Degrell István (DOTE)
Dr. Kovács Gábor (Honvédkórház)
Prof. Lipcsey Attila (Szent János Kórház)
Dr. Tariska Péter (OPNI)
Prof. Trixler Mátyás (POTE)
a Magyar Pszichofarmakológiai Társaság képviseletében:
Prof. Gaszner Péter (elnök)
Dr. Faludi Gábor (főtitkár)