Fövárosi Bajcsy-Zsilinszky Kórház, III. Belgyógyászati Osztály

A RILMENIDIN (TENAXUM R) HATÉKONYSÁGÁNAK ÉS BIZTONSÁGOSSÁGÁNAK VIZSGÁLATA ENYHE ÉS KÖZÉPSÚLYOS HYPERTONIÁVAL SZÖVÖDÖTT, 2-ES TÍPUSÚ DIABETES MELLITUSBAN

Jermendy György dr. és a "Tenaxum diabetesben" munkacsoport tagjai

Összefoglalás

A szerzök nyílt klinikai vizsgálat során a rilmenidin vérnyomáscsökkentö hatását és a kezelés biztonságosságát ítélték meg enyhe és középsúlyos hypertoniában szenvedö 2-es típusú cukorbetegeken. A 169 cukorbeteg (84 nö, 85 férfi; életkor: 56,9?9,6 év; testtömeg-index: 29,5?3,7 kg/m 2 ; x?SD) kéthetes placebo-kezelést követöen napi 1 mg rilmenidint kapott, melynek dózisát az ellenörzö vizsgálatok során - kellö hatás hiányában - 2 mg-ra lehetett növelni, illetve következö lépésként 10 mg clopamid kombinációt lehetett alkalmazni. A 48 héten keresztül folytatott tanulmányt 150 beteg fejezte be. Az összes cukorbeteg (n=169) aktív kezelési periódusában az ülö helyzetben mért szisztolés és diasztolés vérnyomás már az elsö ellenörzéskor (hat hét múlva) érdemben csökkent (158?10/94?7 vs. 145?14/89?8 Hgmm, p<0,001), majd további csökkenést lehetett regisztrálni a követés során (48. héten: 131?10/81?5 Hgmm, p<0,001). A szívfrekvencia a kezelés során értékelhetöen csökkent (84?9 vs. 78?8 min -1 ; p<0,001). A rilmenidin-monoterápiában részesült cukorbetegek (n=106) vérnyomásváltozása számottevö (p<0,001) volt a kiindulási értékhez viszonyítva (szisztolés érték -27?12 Hgmm, diasztolés érték -14?8 Hgmm), hasonlóan a kombinált, rilmenidin+clopamid kezelésben részesültek csoportjában (n=42) megfigyelt változáshoz (szisztolés érték -28?10 Hgmm, diasztolés érték -11?8 Hgmm; p<0,001). A tanulmány zárásakor a normális vérnyomást (<140/90 Hgmm) elérök aránya meghaladta a 80%-ot. A cukorbetegek testsúlya, éhomi vércukorértéke érdemben nem változott, a HbA1c -érték minimálisan nött. A gyógyszerbevételi compliance átlaga 99% volt. A biztonságosságot megítélö laboratóriumi leletek érdemi eltérést nem mutattak. A gyógyszerszedéssel összefüggésbe hozható mellékhatások száma elenyészö volt. Az életminöséget elemzö tesztek alapján e téren stagnálás mutatkozott, vagy egyes vonatkozásokban javulás következett be. A vizsgálat eredménye arra utal, hogy 2-es típusú cukorbetegek enyhe és középsúlyos hypertoniája hatékonyan és biztonságosan kezelhetö rilmenidin-monoterápiával, illetve rilmenidin+clopamid kombinációval.

Kulcsszavak: hypertonia, metabolikus szindróma, 2-es típusú diabetes, imidazolin-receptor, rilmenidin

Efficacy and safety of rilmenidine (Tenaxum R ) for treating type 2 diabetic patients with mild to moderate hypertension

Summary

In an open clinical study, the blood pressure lowering effect and the safety of rilmenidine were investigated in type 2 diabetic patients with mild to moderate hypertension. One hundred sixty-nine diabetic patients (84 women, 85 men; age: 56.9?9.6 years; body mass index: 29.5?3.7 kg/m 2 ; x?SD) were included. The 48-week-long follow-up period was completed by 150 patients. The antihypertensive treatment was initiated with 1 mg rilmenidine but the dose could be increased to 2 mg, or rilmenidine (2 mg) in combination with 10 mg clopamide could be used when the target blood pressure level (<140/90 mmHg) could not be reached. Both the systolic and the diastolic sitting blood pressure values decreased significantly (p<0.001) by the first control (6 th week) (158?10/94?7 vs. 145?14/89?8 mmHg), and a further decrease (p<0.001) could be observed by the end of the follow up period (131?10/81?5 mmHg). A decrease in heart rate was observed (84?9 vs. 78?8 min -1 ; p<0.001). A significant change (p<0.001) in blood pressure values could be registered in diabetic patients (n=106) with rilmenidine monotherapy (systolic value -27?12 mmHg, diastolic value -14?8 mmHg), similarly to those (n=42) with rilmenidine + clopamide combination therapy (systolic value -28?10 mmHg, diastolic value -11?8 mmHg). More than 80% of patients reached the normal blood pressure values (<140/90 mmHg) by the end of the study. The patients' body weight and their fasting blood glucose values were unchanged whereas a small increase in HbA1c values could be documented in the study. As for the antihypertensive drug used, the patients' compliance was 99%. There was no significant change in laboratory values evaluating safety. Side effects of the investigated drug proved to be rare. Unchanged situation or a slight improvement could be demonstrated by using a questionnaire for assessing alterations in quality of life. The rilmenidine monotherapy or rilmenidine in combination with clopamide proved to be effective and safe in diabetic patients with mild to moderate hypertension.

Key words: hypertension, metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, imidazoline receptors, rilmenidine

   A 2-es típusú diabetesben szenvedö betegek között igen gyakran észlelhetö hypertonia, e körülményt a metabolikus szindróma kórfejlödése, a háttérben meghúzódó inzulinrezisztencia és a következményes hyperinsulinismus jól megmagyarázza. 1 A társuló hypertonia kezelése alapvetö fontosságú a célszerv-károsodások megelözése érdekében.

   Napjainkban számos antihypertensiv szer áll rendelkezésünkre, a fontosabb hatástani csoportok jellemzöi jól ismertek.2 Metabolikus szindrómában vagy 2-es típusú diabetesben szenvedö hypertoniás betegek kezelésekor elönyben részesítendök azok a szerek, amelyek a megbízható vérnyomáscsökkentésen túlmenöen a szénhidrát-anyagcserét nem rontják (esetleg javítják), a lipidekre kifejtett hatásuk semleges (vagy elönyös), az inzulinrezisztenciát csökkentik és/vagy az inzulinérzékenységet javítják. A centrális támadáspontú imidazolin-I1 -receptor-agonista szerek - mind experimentális, mind klinikai megfigyelések szerint - rendelkeznek ezekkel a tulajdonságokkal. 3-11

   A rilmenidin az imidazolin-I1 -receptor-agonista szerek új képviselöje. Alkalmazásával hazánkban jó tapasztalatokat szereztek essentialis hypertoniában szenvedö betegek nagy csoportjában. 12 Tanulmányunkban enyhe és középsúlyos hypertoniában szenvedö 2-es típusú cukorbetegek körében vizsgáltuk a rilmenidin hatékonyságát és biztonságosságát. Az alapvetö célként szereplö vérnyomásváltozások regisztrálásán túl a mellékhatások és a laboratóriumi paraméterek vizsgálatával adatokat gyüjtöttünk a gyógyszer biztonságosságáról is. Dokumentáltuk a betegek anyagcsere-helyzetének alakulását, illetve kérdöívek segítségével analizáltuk a betegek életminöségének esetleges változását is.

Betegek és módszerek

   Járóbetegrendelésen jelentkezö, vagy ott ellenörzött felnött (életkor 35-75 év között) 2-es típusú cukorbetegeket vizsgáltunk. A cukorbetegség klasszifikációja klinikai ismérveken alapult, beválasztási kritérium volt a legalább 1 éve ismert diabetes, a kiindulási helyzetben mért <11,0% HbA1c -érték és a 25-40 kg/m 2 közötti testtömeg-index. Valamennyi beteg enyhe vagy középsúlyos hypertoniában szenvedett, ennek kritériuma az antihypertensiv kezelés nélküli esetekben a 90-109 Hgmm közötti diasztolés és/vagy a 140-179 Hgmm közötti szisztolés vérnyomásérték volt.13 A tanulmányba bevonhatók voltak ismert hypertoniás betegek is abban az esetben, ha a korábbi antihypertensiv kezelés mellett mellékhatások miatt gyógyszerváltás szükségessége merült fel. Ismert hypertoniás betegek bevonhatók voltak akkor is, ha a korábbi antihypertensiv monoterápia mellett a vizsgálat indításakor vérnyomásértékük =140/90 Hgmm volt. A vizsgálatra az elözöekben részletezett szempontok alapján alkalmasnak látszó betegek két héten keresztül placebót kaptak, majd a tanulmány aktív kezelési szakába léptek abban az esetben, ha két hét placebo-terápia után is enyhe vagy középsúlyos hypertonia (vérnyomás 140-179/90-109 Hgmm) volt megállapítható. Az elözö kritériumok szem elött tartásával a tanulmány aktív szakába 16 vizsgáló centrum összesen 169 beteget (84 nö, 85 férfi) vont be. A betegek életkora 56,9?9,6 év, testtömeg-indexük 29,5?3,7 kg/m 2 (férfiak 29,4?3,9 kg/m 2 ; nök 29,7?3,6 kg/m 2 ) volt. A cukorbetegek csoportjában 21 fö csak diétát tartott, orális antidiabetikumot szedett 72 beteg, míg 76 beteg inzulinkezelésben részesült. Valamennyien szóbeli és írásos tájékoztatást követöen önként vettek részt a vizsgálatban. A fázis IV. tanulmányt az OGYI és valamennyi helyi etikai bizottság jóváhagyólag tudomásul vette.

   A nyílt, klinikai vizsgálat aktív kezelési szaka 48 hétig tartott. A beválasztást követöen a betegek napi 1 mg rilmenidint (Tenaxum R , EGIS Gyógyszergyár Rt.) kaptak (reggel). A hatodik héten végzett elsö ellenörzö vizsgálat során a korábbi antihypertensiv kezelés folytatását írtuk elö, ha a beteg vérnyomása a normális tartományban (<140/90 Hgmm) volt, =140/90 Hgmm esetén azonban a rilmenidin dózisát 2x1 mg-ra (reggel-este) növeltük. A 12. héten, a következö ellenörzés kapcsán, a korábbi antihypertensiv kezelés folytatását írtuk elö normális vérnyomás (<140/90 Hgmm) esetén, illetve =140/90 Hgmm esetén 2x1 mg rilmenidinre növeltük a dózist (ha a korábban a beteg 1x1 mg-ot szedett), vagy reggel 1x10 mg clopamidot (Brinaldix R , EGIS Gyógyszergyár Rt.) adtunk kombinációban (ha korábban a beteg 2x1 mg rilmenidint szedett). A 24. és a 36. héten végzett további ellenörzések során a korábbi antihypertensiv kezelést változatlan folytatását írtuk elö <140/90 Hgmm-es vérnyomás esetén, illetve =140/90 Hgmm-es tensio észlelésekor 2x1 mg rilmenidinre tértünk át (ha korábban 1x1 mg-ot szedett a beteg), vagy napi 10 mg clopamidot adtunk kombinációban (ha korábban a beteg 2x1 mg rilmenidint kapott). A már kombinált kezelésben (2x1 mg rilmenidin+1x10 mg clopamid) részesült beteget a tanulmányból kivontuk terápiás elégtelenség címén, ha az ellenörzések során (a 24. és a 36. héten) a vérnyomás =140/90 Hgmm-nek bizonyult. A tanulmányt a 48. héten zártuk, amikor is a további antihypertensiv kezelésröl a vizsgáló orvos szabadon hozhatott döntést. A feltüntetett idöpontokon kívül soron kívüli ellenörzésre hívtuk be a diuretikumot is kapó betegeket (egy hónappal e kezelést megkezdését követöen), s per os káliumpótlásra került sor, ha a szérum kálium =3,5 mmol/l-nak bizonyult.

   A vizsgálat egész idötartama alatt a betegek a diétás elöírások megtartása mellett folytatták korábbi antidiabetikus kezelésüket. Az antidiabetikus kezelés módja (csak diéta, orális szer[ek], inzulin) a vizsgálat idötartama alatt nem változhatott, dóziskorrekcióra azonban a vizsgáló döntése alapján lehetöség nyílott. Más, tartósan szedett gyógyszer használata - kivéve a MAO-inhibitorokat, a triciklikus antidepresszánsokat, a neuroleptikumokat és a szimpatomimetikumokat - a vizsgálat során megengedett volt. A betegek a rilmenidinen kívül más antihypertensiv szert nem szedhettek, s a clopamidon kívül más diuretikum használata sem volt megengedett.

   A vérnyomást 10 perc pihenés után, a beteg ülö helyzetében, a felkarra felhelyezett, megfelelö méretü mandzsetta alkalmazásával, hitelesített, a vizsgálat céljaira rendszeresített higanyos vérnyomásmérövel, 2 mm-es pontossággal mértük. Két mérést végeztünk minden esetben, ha a két mérés között >4 Hgmm eltérés volt, akkor harmadik mérésre került sor. A terápiás döntéshez és a statisztikai analízishez az utolsó két mérés átlagát használtuk. A betegek vérnyomását ezt követöen álló helyzetben, a felállást követö 3. percben is megmértük. Minden ellenörzéskor az arteria radialis tapintásával megállapítottuk a pulzusszámot is. Az ellenörzö vizitekre a reggeli órákban, az aznap esedékes gyógyszer bevételét megelözöen került sor.

   A betegek anyagcserehelyzetét - minden vizsgálati idöpontban - az éhomi vércukor és a HbA1c értéke alapján ítéltük meg. A lipidparaméterek (szérum össz-cholesterin, triglycerid, HDL-cholesterin) alakulását a vizsgálat kezdetén és végén mért értékek figyelembevételével követtük. Minden vizsgáló centrum a helyi, saját laboratóriumban mért értékeket rögzítette. A HbA1c mérése nem volt centralizálva, 4 vizsgáló hely HPLC-módszert használt (normális tartomány: 4,0-6,0%), 12 központban affinitáskromatográfiás eljárást (Abbott IMx) alkalmaztak (normális tartomány: 4,4-6,4%). Az albuminuria mértékét 24 órás gyüjtött vizeletminta alapján, immunturbidimetriás módszerrel mérte valamennyi központ, a vizsgálat kezdetén és végén.

   A gyógyszerszedés biztonságosságát rutin módszerekkel meghatározott laboratóriumi adatok (ionok, kreatinin, bilirubin, összfehérje, transzamináz értékek, vérkép, vizelet), 12 elvezetéses EKG és a mellékhatások regisztrálásával ítéltük meg. E vizsgálatokat a tanulmány kezdetén és végén végeztük el.

    A gyógyszerszedési megbízhatóságot a tervezett és a ténylegesen bevett gyógyszeradagok összehasonlításából (a tabletták mennyiségéböl) ítéltük meg.

   A betegek életminöségének elemzését kérdöíves módszerrel végeztük, a 28 kérdést tartalmazó kérdöíveket a betegek a beválasztáskor és a tanulmány zárásakor töltötték ki.

   A vizsgálat alaphelyzetében (az aktív kezelési szak kezdetén) 169 cukorbeteget vizsgáltunk. A követés során a terápia hatástalansága miatt 5 beteg, mellékhatás miatt 4 beteg vált ki a tanulmányból. Két beteg egyéb okok miatt kórházi kezelésre szorult, s ennek kapcsán a gyógyszerszedést abbahagyták. További 7 beteg együttmüködési gondok miatt nem jelent meg a következö ellenörzésen, 1 beteg a tizenkettedik héten esedékes vizit elött, korábban nem ismert daganatos betegségböl eredöen elhunyt. A követéses vizsgálatot így 150 beteg zárta.

   A tanulmányban végig szereplö 150 beteg közül 106 beteg csak rilmenidint kapott, 42 beteg esetében clopamiddal (10 mg) történö kombináció vált szükségessé. Két beteg a követés során a kombinációs kezelésröl csak rilmenidinre állt vissza (adataikat a "per protocol analysis"-be nem vontuk be). A rilmenidin-monoterápiában részesülök csoportjában (n=106) a tanulmány teljes követési tartama során 1 mg-ot szedett 42 beteg, míg 64 beteg esetében a dózist 2x1 mg-ra kellett növelni.

   Az adatok statisztikai feldolgozása során az "intention to treat analysis"-t használtuk az összes, a vizsgálat aktív periódusába belépö beteg (n=169) eredményeinek értékelésekor. Elvégeztük azonban a "per protocol analysis"-t is, a végig csak rilmenidint szedök (n=106) és a követés során kombinációs kezelésben részesülök (n=42) csoportjaiban külön-külön. Az anyagcsere-paramétereket, a biztonságosságot jellemzö laboratóriumi adatokat a GLIM (generalised linear model) módszerrel hasonlítottuk össze.14 Az életminöség alakulását pontozásos rendszer alkalmazása után, Wilcoxon-teszt segítségével analizáltuk. A p<0,05 értéket tekintettük statisztikailag szignifikáns eltérésnek. A számadatokat a középérték?standard deviatio (x?SD) formában tüntetjük fel.

Eredmények

   A kéthetes bevezetö placebo-kezelés során a betegek vérnyomása nött (szisztolés érték 154?12 vs. 158?10 Hgmm, p=0,001; diasztolés érték 92?7 vs. 94?10 Hgmm, p<0,001), a pulzus-szám is valamelyest emelkedett (82?10 vs. 84?9 min -1, p=0,004).

   Az összes cukorbeteg (n=169) aktív kezelési periódusában, az ülö helyzetben mért szisztolés és diasztolés vérnyomás már az elsö vizsgálati idöpontban ellenörizve értékelhetöen csökkent, s a követés további szakában is számottevö vérnyomás-csökkenést lehetett megfigyelni (1. ábra).

   A rilmenidin-monoterápiában részesülök (n=106) és a rilmenidin-diuretikum kombinációs kezelésben részesültek (n=42) vérnyomásértékeit a 2. és 3. ábra tünteti fel. E két alcsoport alaphelyzetben mért szisztolés vérnyomásához viszonyított vérnyomásváltozások értékeit az 1. táblázat

1. ábra: Az összes cukorbeteg (n=169) vérnyomásértékének alakulása (x?SD)

1. táblázat: A szisztolés vérnyomásváltozás értékei az összes cukorbeteg (n=169), a rilmenidin-monoterápiában (n=106) és a rilmenidin+diuretikum kombinált kezelésben (n=42) részesültek csoportjában (x?SD)

2. ábra: A rilmenidin-monoterápiában részesült cukorbetegek (n=106) vérnyomásértékének alakulása (x?SD)

(szisztolés vérnyomásváltozások), illetve a 2. táblázat (diasztolés vérnyomásváltozások) tünteti fel. Az adatokból kiderül, hogy a rilmenidin-diuretikum kombinációs kezelésben részesültek kiindulási szisztolés vérnyomásértéke nagyobb, és a változás mértéke a 6. és a 12. héten kisebb volt, mint a rilmenidin-monoterápiát kapóké (1. táblázat). A két alcsoport alaphelyzetben mért diasztolés vérnyomásértéke nem különbözött egymástól, de a 6., a 12. és a 48. héten mért változás kisebb volt, mint a rilmenidin-monoterápiában részesülteké (2. táblázat).

   Az ülö és álló helyzetben mért vérnyomáskülönbségek átlaga (az adatokat külön nem tüntettük fel) a követési periódus egyetlen ellenörzési idöpontjában sem volt nagyobb, mint a placebo-periódus végén mért különbség (<5 Hgmm). A tanulmány során a normális vérnyomást (<140/90 Hgmm) elérök aránya fokozatosan nött, s a vizsgálat zárásakor ez az arány meghaladta a 80%-ot. A rilmenidin-monoterápiában részesülteknél ez az arány nagyobb volt, mint a rilmenidin-diuretikum kombinációs kezelésben részesülteké (4. ábra).

3. ábra: A rilmenidin+diuretikum kombinált kezelésben részesült cukorbetegek (n=42) vérnyomásértékének alakulása

4. ábra: A normális szisztolés és diasztolés vérnyomást (<140/90 Hgmm) elérő cukorbetegek aránya

2. táblázat: A diasztolés vérnyomásváltozás értékei az összes cukorbeteg (n=169), a rilmenidin-monoterápiában (n=106) és a rilmenidin+diuretikum kombinált kezelésben (n=42) részesültek csoportjában (x?SD)

   A cukorbetegek (n=169) szívfrekvenciája az alaphelyzetben mért értékhez (84?9 min -1 ) viszonyítva - az ellenörzési idöpontokban észlelt minimális ingadozás után - a tanulmány végére érdemben (p<0,001) csökkent (78?8 min -1 ). A két terápiás alcsoport szívfrekvencia-változása érdemben nem különbözött egymástól (rilmenidin-monoterápia: -5?8 min -1 , rilmenidin-diuretikum kombinációs kezelés: -5?12 min -1 , p>0,05).

   A cukorbetegek (n=169) testsúlya a 48 hetes követés során érdemben nem változott (83,5?13,7 vs. 83,8?14,4 kg, p>0,05). A férfiak (n=85) testsúlya nagyobb volt, mint a nöké (n=84), de érdemi változás a nemek szerint sem mutatkozott (férfiak: 90,5?13,8 vs. 90,0?14,6 kg, p>0,05; nök: 78,0?10,5 vs. 78,5?11,4 kg, p>0,05). Ezen adatoknak megfelelöen nem mutatkozott értékelhetö különbség a testtömeg-index adataiban sem (29,6?3,7 vs.29,6?3,9 kg/m2, p>0,05; n=169).

   A cukorbetegek (n=169) éhomi vércukorértéke a követés 48 hete során minimális ingadozástól eltekintve nem változott (alaphelyzet: 9,67?3,46 mmol/l, 48. héten: 9,96?3,70 mmol/l, p>0,05). A HbA1c értéke az alaphelyzetben mért 7,33?1,70%-ról indulva minimálisan, fokozatosan nött, a 48. héten mért érték 7,85?1,95%-nak bizonyult (p<0,01).

   Az aktív kezelési periódus elején és végén mért vérképadatok, a hepatikus funkciót tükrözö leletek (szérum bilirubin, transzamináz értékek, összfehérje) és a szérum kreatinin átlagértékei - érdemi változás nélkül - a normális tartományban voltak. A szérum kálium és nátrium átlagértéke a normális tartományban volt, s nem változott érdemben a vizsgálat során. Nem mutatkozott változás a szérum össz-cholesterin (5,48?1,31 vs. 5,88?1,34 mmol/l, p>0,05) és a szérum triglycerid-értékében (1,82?1,01 vs.1,98?1,08 mmol/l, p>0,05) sem. A HDL-cholesterin értéke a tanulmány végére mérsékelten csökkent (1,41?0,53 vs. 1,32?0,46 mmol/l, p<0,05). A betegek ellenörzö EKG-vizsgálatakor nem mutatkozott érdemi változás a korábbi felvételhez viszonyítva.

   Az albuminuria adatai csak a betegek egy részében (n=110) álltak rendelkezésre. Az albuminürítés átlagos értéke a microalbuminuria tartományba esett, de a vizsgálat kezdetén és végén mért érték egymástól érdemben nem különbözött (72?135 vs. 69?110 mg/24 óra, p>0,05).

   A vizsgálatba bevont 169 betegböl 150 beteg (88,7%) fejezte be a protokoll elöírásainak megfelelöen a tanulmányt. A kiesett 19 beteg az alábbi okokból eredöen vált ki korábban a tanulmányból: 1 beteg meghalt (korábban fel nem ismert daganatos betegségböl eredöen), 2 beteg kórházi kezelésre szorult (1 mechanikus icterus miatt - eredete késöbb pancreastumornak bizonyult; 1 TIA miatt), 3 beteg nem jelentkezett ellenörzésre, 4 beteg saját kérésére hagyta abba a vizsgálatot, 4 beteg mellékhatás, illetve 5 beteg hatástalanság miatt került ki a tanulmányból.

   A tanulmány zárásakor a 169 betegböl 139 (82,2%) folytatta a rilmenidin terápiát. A rilmenidint nem folytatók nagyobbik hányadát a tanulmányból kiesett betegek alkották, mindössze 9 beteg tért át a záráskor ACE-gátló kezelésre.

   A vizsgálat során 26 beteg jelzett mellékhatást. A vizsgálók által a gyógyszerszedéssel valószínüen vagy lehetséges módon összefüggö mellékhatás 17 beteg esetében mutatkozott. A mellékhatások gyakorisági sorrendje az alábbi volt: fejfájás, szájszárazság, szédülés, fáradékonyság, álmosság, allergia (1 esetben).

   A gyógyszerbevételi compliance átlaga a vizsgálat során végig 99% felett volt, a minimum-érték 79%-nak adódott. Az életminöséget megítélö kérdöívet 138 beteg töltötte ki a vizsgálat kezdetén és végén. Az összesítö feldolgozás során kiderült, hogy a betegek fejfájásának gyakorisága csökkent (férfiakban) (pontozásos értékelés alapján 1,70?0,82 vs.1,50?0,69; p=0,014), a fejfájás gyakorisága nem változott, de intenzitása enyhült (nökben), a szédülésérzet, az alvászavar, a hangulati élet, a memória, a figyelem, a partnerkapcsolat, a férfiak erekciós gondjai nem változtak. A betegeknél az egészségi önértékelés javulását lehetett kimutatni a vizsgálat végén. A rilmenidin potenciális mellékhatásait vizsgáló kérdések alapján a fáradékonyság, a napközbeni álmosság, a remegés, a szájszárazság, a hideg végtag érzete, illetve a székrekedés gyakorisága érdemben nem változott, a hasmenés gyakorisága értékelhetöen csökkent (pontozásos értékelés alapján 1,29?0,53 vs. 1,19?0,49; p=0,018).

Megbeszélés

   A nyílt klinikai vizsgálat eredménye arra utal, hogy 2-es típusú cukorbetegek enyhe és középsúlyos hypertoniája hatékonyan és biztonságosan kezelhetö rilmenidin-monoterápiával, illetve rilmenidin+clopamid kombinációval.

   A rilmenidin centrális támadáspontú, a sympathicus idegrendszeri aktivitást csökkentö imidazolin-I1 -receptor-agonista család újabb képviselöje. E hatástani csoport igen elönyösnek ígérkezik a metabolikus szindróma talaján kialakuló hypertonia kezelésében.15 Ma a 2-es típusú diabetes kórfejlödését, a társuló hypertonia jelenlétét (több más tényezövel együtt) a metabolikus szindróma koncepciója alapján értelmezzük.16 E szerint az észlelt klinikai jellegzetességek hátterében végsö okként inzulinrezisztencia és következményes hyperinsulinismus húzódik meg. A hyperinsulinismusnak szerepe van a hypertonia kialakulásában, a patomechanizmusban döntö szerepet kap a hyperinsulinismus sympathicus tónust növelö hatása. Az imidazolin-I1 -receptor-agonista család elsö képviselöjéröl experimentális munkákban és klinikai megfigyelések során igazolták, hogy az - a vérnyomáscsökkentésen túlmenöen - elönyösen befolyásolja az inzulinrezisztenciát, a metabolikus szindrómára jellemzö, a hyperinsulinismus által provokált sympathicus túlsúlyt.7 Ezen túlmenöen figyelemreméltó e hatástani csoport anyagcsere-semlegessége, aminek komoly jelentösége van diabetes mellitusban.10 A rilmenidin az e csoportba tartozó szerek újabb képviselöje, elönyös tulajdonságairól már hazai közlések is beszámoltak.15 Tanulmányunk e korábbi vizsgálatok eredményeit egészíti ki, 2-es típusú cukorbetegekben végzett megfigyelésekkel.

   A rilmenidin-monoterápia kapcsán a cukorbetegekben fokozatos, s a tanulmány végére jelentös (27/14 Hgmm) vérnyomás-csökkenést lehetett megfigyelni. A normális vérnyomást elérök aránya 83%-nak bizonyult. Adatunk egybecseng essentialis hypetoniában szenvedök hasonló kezelésének eredményével.12 Az irodalomban dokumentált, hogy a rilmenidin fokozatosan fejti ki hatását, rövid idön belül markáns vérnyomásváltozásra nem lehet számítani. Általánosan elfogadott az 1 mg dózissal való kezdés, amely szükség esetén 2 mg-ra emelhetö.17

   A rilmenidin+clopamid kombináció is jelentös (28/11 Hgmm) vérnyomáscsökkenést eredményezett a cukorbetegek csoportjában, noha a követés 6. és 12. heténél a hatékonyság elmaradt a rilmenidin-monoterápiához viszonyítva. Ez az adat nem meglepö, hiszen éppen a nem megfelelö hatás miatt kellett a protokoll szerint monoterápiáról kombinációs kezelésre áttérni. A tanulmány zárásakor a normális vérnyomást elérök aránya 69%-nak adódott, az alacsonyabb arányszám feltehetöen a súlyosabb hypertonia jelenlétére utal. A rilmenidin+diuretikum kombináció az irodalomban elfogadott,18 újabban Farsang és mtsai a rilmenidint perindoprillal kombinálták, s e kombinációs kezeléssel jobb eredményt értek el essentialis hypertoniában szenvedök esetében, mint rilmenidin-monoterápiával.12

   A kezelt cukorbetegekben az alkalmazott antihypertensiv kezelés mellett orthostaticus hypotoniát nem lehetett igazolni. E ténynek nagy a jelentösége, hiszen a diabeteszes autonom neuropathia egyik kellemetlen manifesztációja az orthostaticus hypotonia lehet,19 mikor is e körülmény az egyébként indokolt antihypertensiv kezelés megválasztásánál - egyes hatástani csoportokban - gondot jelenthet.

   A cukorbetegek nyugalmi szívfrekvenciája a kezelés során átlagosan 5/min értékkel csökkent. E tényt a rilmenidin sympathicus stimulációt csökkentö hatása magyarázhatja. A hazai multicentrikus tanulmányban egyébként statisztikailag értékelhetö, de biológiailag elhanyagolható mértékü szívfrekvencia-csökkenést (2-3/min) regisztráltak.12

   A cukorbetegek éhomi vércukorértékei a tanulmány során nem változtak, a HbA1c értéke fokozatosan, minimálisan növekedett. Tanulmányunkban az anyagcserekontroll az optimálistól elmaradt, a betegek a korábbi antidiabetikus kezelésüket (a fö kezelési módokon nem változtatva, de szükség esetén az adott orális antidiabetikum, vagy inzulin dózisát növelve) folytatták. Nagy prospektív, klinikai tanulmányból egyébként ismert, hogy a 2-es típusú cukorbetegség - a terápiás eröfeszítések ellenére - az anyagcserekontroll tekintetében elörehaladó, progresszív megbetegedésnek tekintendö. 20 Tanulmányunk során a szérum össz-cholesterin- és triglyceridértéke nem változott, a HDL-cholesterin szintje minimálisan csökkent. A lipidparaméterek alakulását nyilvánvalóan nem lehet elvonatkoztatni a szénhidrát-anyagcsere kontrolljától, a betegek életmódjától, étrendjétöl és fizikai aktivitásától sem. E téren - bár ajánlásokkal éltünk -, egységességet (és kellö eredményességet) nem lehetett megvalósítani.

   A betegek albuminürítésének átlagértéke a microalbuminuria tartományban volt. Cukorbetegségben a microalbuminuria a korai vesekárosodás jelének minösül, egyesek azonban azt az általános vascularis károsodás markereként tartják számon.21 Microalbuminuria észlelhetö hypertoniában is, diabetestöl függetlenül. Az antihypertensiv kezelés az albuminuria mértékét csökkenteni szokta, tanulmányunkban ezt nem észleltük. Valószínü magyarázatként szerepelhet, hogy a betegek nem voltak optimális anyagcsere-helyzetben (ld. HbA1c -átlagértékek), e körülmény az albuminuria alakulására kedvezötlen hatással lehetett.

   Tanulmányunkban a célszerv-károsodások alakulását nem vizsgáltuk. Figyelemreméltó azonban az a hazai megfigyelés, amely rilmenidin mellett a balkamra-hypertrophia ACE-gátló hatáshoz hasonló mértékü regresszióját dokumentálta.22

   A gyógyszerszedés biztonságosságát megítélö laboratóriumi paraméterek érdemben nem változtak. A tolerabilitás a gyógyszerszedési compliance adatok és a mellékhatások elemzése alapján kiváló volt. A mellékhatások megfeleltek az ismerteknek. Az életminöség egyes adatai érdemben nem változtak, vagy javultak. A betegek a rilmenidint közel egy évig szedték, ennek során a hatékonyság csökkenése mellett értékelhetö adatot nem lehetett megfigyelni. Ezek az adatok összességében véve arra utalnak, hogy a rilmenidin önmagában vagy diuretikummal (clopamiddal) kombinálva nemcsak hatékonyan, hanem biztonságosan is használható a 2-es típusú cukorbetegek enyhe vagy középsúlyos hypertoniájának a kezelésében.

Köszönetnyilvánítás

   A multicentrikus tanulmány technikai koordinálásában Dienesné Szórádi Bernadett (EGIS Gyógyszergyár Rt.) volt segítségünkre. A statisztikai analízist Jánosi István, az életminöség-vizsgálat értékelését Paksy András dr. végezte. Szíves fáradozásukat köszönjük.

Irodalom

1. Reaven, GM: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 37: 1595-1607, 1988.

2. Pogátsa G: Cukorbetegség és magas vérnyomás. Hypertonia és Nephrologia 3: 283-289, 1999.

3. Van Zwieten, PA: The renaissance of centrally acting antihypertensive drugs. J Hypertens 17(Suppl.3): S15-S21, 1999.

4. Van Zwieten, PA, Peters, SL: Central I1 -imidazoline receptors as targets of centrally acting antihypertensive drugs. Clinical pharmacology of moxonidine and rilmenidine. Ann N Y Acad Sci 881: 420-429, 1999.

5. Rosen, P, Ohly, P, Gleichman, H: Experimental benefit of moxonidine on glucose metabolism and insulin secretion in the fructose-fed rat. J Hypertens 15(Suppl.1): S31-S38, 1997.

6. Ernsberger, P, Koletsky, RJ, Collins, LA, Bedol, B: Sympathetic nervous system in salt-sensitive and obese hypertension: amelioration of multiple abnormalities by a central sympatholytic agent. Cardiovasc Drugs Ther 10: 275-282, 1996.

7. Bousquet, P, Feldman, J: Drugs acting on imidazoline receptors: a review of their pharmacology, their use in blood pressure control and their potential interest in cardioprotection. Drugs 58: 799-812, 1999.

8. Penicaud, L, Berthault, MF, Morin, J, Dubar, M, Ktorza, A, Ferre, P: Rilmenidine normalizes fructose-induced insulin resistance and hypertension in rats. J Hypertens 16(Suppl): S45-S49, 1998.

9. Haenni, A, Lithell, H: Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin-resistant hypertensives. J Hypertens 17(Suppl.3): S29-S35, 1999.

10. Schachter, M: Moxonidine: A review of safety and tolerability after seven years of clinical experience. J Hypertens 17(Suppl.3): S37-S39, 1999.

11. Jermendy Gy: Új lehetöség a metabolikus x-szindrómához társuló hypertonia kezelésében. Cardiologia Hungarica (Suppl.2): 13-17, 2000.

12. Farsang Cs, Zorándi Á, Dienesné Szórádi B, Fodor F: A vérnyomáscsökkentö rilmenidin antihypertensiv hatásának elemzése. A hazai multicentrikus (VERITAS) vizsgálat elsö évének tapasztalatai. Hypertonia és Nephrologia 4: 126-135, 2000.

13. A Magyar Hypertonia Társaság állásfoglalása a WHO/ISH közös irányelve alapján, a hypertoniabetegség kezelésére a családorvosi gyakorlatban 1999. Hypertonia és Nephrologia 3: 159-170, 1999.

14. McCullagh, P, Nelder, J: Generalised linear models. Chapman & Hall, London, 1989.

15. Farsang Cs, Zorándi Á, Dienesné Szórádi B: A rilmenidin vérnyomáscsökkentö hatásának elemzése. A hazai multicentrikus vizsgálat terve és elsö eredményei. Hypertonia és Nephrologia 3: 178-183, 1999.

16. Halmos T, Jermendy Gy: Metabolikus x-syndroma az ezredfordulón. Elméleti vonatkozások és gyakorlati teendök. Orv Hetil in press, 2000.

17. Amah, G: Essential arterial hypertension treated with rilmenidine: what dose for what patient? Presse Med 28: 11-16, 1999.

18. Divitiis, OD, Di Somma, S, Liguori, V, Petitto, M, Magnotta, C, Ausiello, M, Natale, N, Brignoli, M, Galderisi, M: Effort blood pressure control in the course of antihypertensive treatment. Amer J Med 87(Suppl.3C): 46S-56S, 1989.

19. Jermendy Gy: A cardiovascularis rendszert érintö autonom neuropathia klinikai vonatkozásai diabetes mellitusban. Diabetologia Hungarica 2(1): 4-10, 1994.

20. UK Prospective Diabetes Study Group: Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 352: 837-853, 1998.

21. Mogensen, CE: Microalbuminuria predicts clinical proteinuria and early mortality in maturity-onset diabetes. N Engl J Med 310: 356-360, 1984.

22. Lengyel M, Borbás S, Zorándi Á: A rilmenidin hatása a balkamra-hypertrophiára enyhe-középsúlyos hypertoniában. A hazai multicentrikus echocardiographiás vizsgálat eredményei. Hypertonia és Nephrologia 4: 75-83, 2000. 

A szerzö levelezési címe:

Prof. Dr. Jermendy György

Bajcsy-Zsilinszky Kórház, III. Belgyógyászati Osztály

1106 Budapest, Maglódi út 89-91.