Astuti D, Ricketts CJ, Chowdhury R, McDonough MA, Gentle D, Kirby G, Schlisio S, Kenchappa RS, Carter BD, Kaelin WG Jr, Ratcliffe PJ, Schofield CJ, Latif F, Maher ER.: Mutation analysis of HIF prolyl hydroxylases (PHD/EGLN) in individuals with features of phaeochromocytoma and renal cell carcinoma susceptibility., Endocr Relat Cancer. 2010 Dec 21;18(1):73-83.
Csirasejt mutáció a von Hippel-Lindau (VHL) tumor szuppresszor génben valamint a szukcinat-dehidrogenaz B, C es D alegységeiben (SDHB, SDHC, SDHD) hajlamosít az örökletes phaeochromocytoma (PCC) kialakulására. A VHL, SDHB es az SDHD mutációk továbbá összefüggésbe hozhatóak a vesesejtes rákkal (Renal Cell Carcinoma - RCC) is.
A PCC es az RCC kialakulásában többféle mechanizmus is szerepet játszik. A VHL tumor szupresszor gén terméke (pVHL) fokozza a hipoxia-indukálható faktor (HIF)-1α es a HIF-2α proteaszomalis degradaciojat, RCC-ban pedig a fokozott HIF-2α expresszió gátolja a pVHL aktivitását. Az SDHB/D inaktivációjakor szukcinát halmozódik fel, amely gátolja a HIF degradációjához szükséges prolyl-hidroxilaz enzimet. A VHL, SDHB és SDHD mutációk következtében létrejövő phaeochromocytomakban tehát fokozott HIF-1α es HIF-2α aktivitás figyelhető meg. A HIF regulációs zavara mellett a prolyl hidroxilaz domen 3-as izoformajá (PHD3) által indukált apoptozis is elmarad, amely a szimpatikus idegrendszer sejtjeinek a perzisztalasat és így a PCC kialakulását eredményezheti. A PCC-hoz és a RCC-hoz vezető ismert mutációk (VHL, SDHB/C/D) mellett tehát felvetődik a PHD szerepe is. A PHD3 mellett a PHD1 és a PHD2 is fontos szerepet játszik a HIF- α szabályozásában, azonban eddig csak a PHD2 mutációját sikerült kimutatni egy extraadrenálisan elhelyezkedő phaeochromocytomaban.
A kutatok feltételezései szerint PCC-ra vagy RCC-ra hajlamos személyekben előfordulhatnak mutációk a PHD1, PHD2 vagy a PHD3 génekben. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be (n=82 és n=64 a PCC-t és az RCC-t illetőleg) akikben mar kialakult a betegség vagy megvolt rá a hajlam (pl. családban korábban mar előfordult), de akikben nem volt kimutatható egyik ismert mutáció (VHL, SDHB/C/D) sem.
Az elvégzett vizsgalatok alapján (PCR, szekvenálást, CpG-sziget metilacio analizis, apoptosis assay) nem találtak patogén mutációt egyik génben sem, így feltehetően ezek a gének nem gyakran okoznak örökletes phaeochromocytomat vagy vesesejtes rákot.
Dr. Szalay Balázs
