Zeller T, Blankenberg S, Diemert P: Genomewide association studies in cardiovascular disease--an update 2011. Clin Chem. 2012 Jan;58(1):92-103.
A genomikában a teljes genom asszociációs vizsgálatokat gyakori genetikai variánsok bizonyos betegségekkel való kapcsolatának vizsgálatára használják (genome wide association study, GWAS). A legtöbbször egy nukleotidot érintő polimorfizmusok (single nucleotide polymorfism, SNP) esetleges összefüggéseit vizsgálják olyan gyakori betegségekkel, mint például a coronária betegség, szívelégtelenség, magas vérnyomás, hyperlipidémia vagy stroke. Nagyszámú beteg illetve kontrollcsoportokon vizsgálnak SNP-ket nagy áteresztőképességű módszerekkel (pl. SNP array). SNPk bizonyos típusainak (allél), illetve azok közeli SNP típusok kombinációjának (haplotípus) betegséghez való társulását keresik, ezáltal egy betegség fennállását ahhoz a bizonyos lókuszhoz asszociálják, ahol az SNP vagy az egymáshoz közeli SNP-k kódolódnak. A módszer ereje nagyban függ a vizsgált populáció méretétől, a minor allél frekvenciától és attól, hogy az oki tényező milyen erősen kapcsolt az SNP-hez. Ezen kívül nagyon fontos a pontos fenotípus besorolás. Például a cardiovaszkuláris megbetegedéseket a fenotípus heterogenitás jellemzi. Bizonyos esetekben, mint például a hipertónia, a csoportba sorolás kritériumait pontosan definiálni kell (pl. az egyszeri vérnyomásmérés általában nem megbízhatóan igazolja a magas/normál vérnyomást, az adott egyén gyógyszerei szintén befolyásolhatják a vérnyomást stb.).
Az egyik fő vizsgálati terület a coronária betegség (coronary artery disease, CAD). Nemrégiben a 9p21.3 lókuszon elhelyezkedő bizonyos SNP variánsokat összefüggésbe hoztak myocardiális infakrtus (MI) és CAD rizikóval. Úgy találták, hogy az adott haplotípus hordozása heterozygota formában 15-20%-kal, homozygota formában való hordozása 30-40 %-kal emeli a rizikót e betegségekkel szemben. Később azonban más betegségekkel is összefüggésbe hozták ezt a régiót, mint 2-es típusú diabetes, ischemiás stroke, aorta aneurysma, glioma, malignus melanoma. Egy újabb keltű vizsgálat, mely 22 ezer beteg és 60 ezer egészséges kontroll személy bevonásával készült, összesen 26 régiót azonosított, amely köthető CAD-hoz. Magas vérnyomás esetében ez idáig nem találtak olyan lókuszt, melyet társítani tudtak volna a betegséghez, s ez valószínűleg a fenotípusok különbözőségéből is fakad. Hyperlipidémiával kapcsolatban több lókuszt is azonosítottak, melyen kódolt gének összefügghetnek a betegség kialakulásával és egyúttal részt vesznek a lipid metabolizmusban (pl. LDLR (low density lipoprotein receptor), APOB (apolipoprotein B), PCSK (proprotein convertase subtilisin/kexin type9)). Ritmuszavarok közül a pitvarfibrilláció esetében szignifikáns asszociációt találtak a 4q25 és 16q22 régiók és az embóliás stroke rizikó között.
A farmakogenomikával kapcsolatos eredmények jelentős hatással lehetnek a közeljövőben a terápia beállítására, eredményességére. Például a kinesin like protein 6 egyik polimorfizmusának (rs20455) hordozása coronáriabetegekben valószínűleg csökkenti rizikót jelent, ha egyidejűleg statinkezelést is alkalmaznak. A statinok jól ismert mellékhatása a rhabdomyolízis. Statin indukált myopathiás betegeket hasonlítottak össze olyan kezelt betegekkel, akiknél nem alakult ki az izombántalom. Úgy találták, az SLCO1B1 (solute carrier organic anion transporter family, member1B1) gén – mely az intracelluláris statin szintet szabályozza – adott polimorfizmusát homozigóta formában hordozók 17-szeres rizikóval rendelkeznek az rhabdomyolízis kialakulására. Így a genetikai szűrés nagymértékben elősegíti a kezelés biztonságát, különösen, ha fokozott rizikó áll fenn az izombántalomra, vagy egyéb esetben, pl. olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor, melyek mellékhatás profiljában ugyancsak myopathia szerepel (amiodaron, cyclosporin). A thrombocyta aggregációt gátló clopidogrel, melyet a coronáriabetegek körében gyakran (akár csak prevenció céljából vagy stent beültetés után) alkalmaznak, a májban metabolizálódik és egyben aktiválódik cytochrome oxidáz enzimek hatására, s a sejtek intracelluláris gyógyszerszintjét különböző ABC transzporter fehérjék (pl. P-glycoprotein) szabályozzák. Több GWAS vizsgálat talált kapcsolatot a CYP2C19 és transzport fehérjék polimorfizmusai illetve a clopidogrel biohasznosulás (bioavailabitily), a thrombocytagátlás mértéke, stentbeültetést követő kardiovaszkulásris események között. Hasonló eredményeket közöltek orális anticoagulánsokkal kapcsolatban is.
A kardiovaszkuláris betegségek heritabilitásának hátterében álló genetikai rizikófaktorok elenyésző részét tudták eddig leírni az elvégzett GWAS vizsgálatokkal. A közeljövőben előkerülő lókuszok/gének azonosítása mellett fontos feladat az oki összefüggések és a funkcionalitás bizonyítása is. Az olyan új, nagyáteresztőképességű vizsgálatok, mint pl. a teljes genom szekvenálás talán előrelépést jelenthet majd ezen a területen is.
Készítette: dr. Butz Henriett
